Les étapes d’une recherche
fondamentale conduisant à un diagnostic précoce
Prof. Pierre Maechler et son équipe à l'UniGE
ont contribué de manière décisive à comprendre comment le diabète
de type 1 se développe et comment le diagnostiquer assez tôt. Leur
recherche est d'abord fondamentale- elle cherche à comprendre ce
qui se passe. En étudiant l'évolution des cellules qui produisent
l'insuline, ils ont pu montrer que jusqu'à une perte de 50% de ces
cellules, elles travaillent plus fort et il n'y a pas de
symptômes, mais lorsque les symptômes apparaissent le diabète est
installé ... Ils ont donc recherché des changements qui se
produisent avant ce stade. Et ils ont trouvé une molécule dont le
taux est un indicateur précoce, quand il est encore temps de
changer son mode de vie et d'alimentation.
Les textes en noir sont de Pierre Maechler ; ceux en vert sont une traduction et une synthèse
réalisées par JTS avec l’aide de l’IA.
Le diabète et la cellule bêta-pancréatique
Voir aussi le Diabetes
Atlas ici:
Le diabète apparaît souvent comme une maladie du sucre dans
le sang. Mais, en amont, il est aussi une maladie des
cellules qui produisent l’insuline : les cellules bêta du
pancréas. Lorsqu’elles déclinent, l’organisme perd
progressivement sa capacité à ramener la glycémie à son
niveau normal après les repas. Le problème est que cette
perte peut longtemps rester silencieuse, avant que les
signes classiques du diabète ne deviennent détectables.
Le diabète est une maladie qui se caractérise par un taux
anormalement élevé de glucose dans le sang. Elle débute
silencieusement par la perte des cellules bêta-pancréatiques
spécialisées dans la production d’insuline. Cette perte peut
avoir pour origine un processus auto-immun (diabète de type
1) ou résulter d’un ensemble de facteurs parmi lesquels
l’obésité joue un rôle prépondérant (diabète de type 2).
Dans les deux cas on a un déclin graduel des cellules
bêta-pancréatiques à insuline. Cette hormone a plusieurs
actions, la plus visible étant la régulation du taux de
glucose dans le sang (ou glycémie). Ce taux est normalement
maintenu aux alentours de 5,5 mmol/L (soit 1 g/L) et lorsque
après un repas ce taux augmente, l’insuline produite permet
de ramener ce taux vers son objectif physiologique en
favorisant la captation de glucose par les organes cibles,
principalement les muscles. L’insuline est le seul signal
permettant d’effectuer cette action hypoglycémiante. A
l’inverse, un taux de glucose qui s’abaisserait en dessous
de 4 mmol/L est immédiatement corrigé par plusieurs
mécanismes redondants (glucagon, adrénaline, cortisol,
activation du nerf vague). On devine dès lors que dans
l’évolution les risques d’hypoglycémie, représentant une
menace imminente pour la survie, ont été drastiquement
contrecarrés alors que des événements d’hyperglycémie
étaient exceptionnels et sans conséquences immédiates. En
effet, une baisse marquée du taux de glucose peut conduire
en quelques minutes à des troubles centraux, tels que
nausées et confusion, voire dans les cas très sévères un
coma, ceci par manque d’approvisionnement suffisant de sucre
au cerveau. Dans la situation inverse, soit une
hyperglycémie, les conséquences immédiates sont pratiquement
négligeables, mis à part d’éventuelles céphalées si le taux
de glucose monte à des valeurs très élevées. Cependant, en
cas de récurrence ou de prolongation de périodes
hyperglycémiques, ce sucre excédentaire circulant dans le
sang a tendance à se lier de façon non spécifique à des
molécules, telles que des protéines dont les fonctions
peuvent s’en trouver altérées. On nomme cette réaction
chimique une glycation, qui se distingue de la glycosylation
qui permet quant à elle d’ajouter spécifiquement, par
contrôle enzymatique, des sucres sur certaines protéines. Un
exemple des conséquences de la glycation des protéines est
la cataracte, par opacification du cristallin. On retrouve
ce processus de glycation dans des complications comme des
neuropathies et altérations vasculaires qui peuvent
accompagner à moyen et long terme un diabète mal contrôlé.
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L'essentiel en bref
Le diabète est souvent diagnostiqué lorsque le
déséquilibre de la glycémie est déjà bien installé. Ce texte raconte
comment Pierre Maechler et son équipe à l’UNIGE ont cherché à
déplacer cette question vers l’amont : peut-on repérer plus tôt la
perte progressive des cellules bêta-pancréatiques, celles qui
produisent l’insuline ? Partie d’une question fondamentale sur les
mitochondries de ces cellules, la recherche a conduit à un modèle
animal, puis à l’identification d’un marqueur sanguin, le
1,5-anhydroglucitol, ensuite testé dans plusieurs situations
cliniques. L’enjeu est important : une perte marquée de cellules
bêta peut rester longtemps silencieuse, les cellules restantes
compensant encore suffisamment pour que la glycémie paraisse
contrôlée. Lorsque les symptômes apparaissent, le processus
pathologique est déjà bien engagé. Ce marqueur pourrait donc aider à
signaler plus tôt la perte fonctionnelle des cellules bêta, avant
que le diabète ne soit pleinement installé.
Prof.
Pierre Maechler
Pierre Maechler est biologiste, professeur à la faculté de médecine
(UNIGE) où il enseigne la biochimie et le métabolisme et dirige une
équipe de recherche. Actuellement, son groupe étudie les conséquences
de dysfonctions mitochondriales sur les cellules bêta-pancréatiques et
celles du cerveau, ainsi que leurs possibles interactions.
Le diagnostic et le suivi
Les outils diagnostiques actuels
renseignent surtout sur un déséquilibre déjà visible. L’enjeu ici
est différent : chercher un marqueur qui informe plus directement
sur l’état des cellules bêta-pancréatiques, avant que la maladie
ne soit pleinement installée.
Chez les personnes diabétiques, à des fins de diagnostic et de suivi
de la maladie, on mesure le taux de glycation d’une protéine sanguine
sélectionnée pour sa demi-vie relativement stable, soit l’hémoglobine.
Un taux anormalement élevé de glycation de l’hémoglobine (ou
hémoglobine glyquée) reflète une série d’événements hyperglycémiques
au cours des précédentes semaines. Cette analyse, effectuée en
laboratoire, s’ajoute à la prise quotidienne de la glycémie par les
patients. Ces deux analyses complémentaires restent les principaux
outils diagnostics pour détecter un diabète. Cependant, une
hyperglycémie se manifeste seulement après qu’une perte importante de
cellules bêta-pancréatiques a déjà eu lieu, typiquement de l’ordre de
la moitié du stock normal. Ces cellules ont la particularité, à
l’instar des cellules du cerveau, de ne pratiquement pas pouvoir être
renouvelées au cours de la vie. Une autre problématique est de pouvoir
en évaluer la masse, s’agissant de cellules dispersées dans le
pancréas mais ne représentant qu’un à deux pourcents de sa masse
totale, soit de l’ordre du gramme. On comprend dès lors que, même avec
les avancées spectaculaires de l’imagerie, il reste impossible de
visualiser ces micro-organes que sont les îlots de Langerhans
contenant les cellules bêta-pancréatiques à insuline. Pourtant, il est
primordial d’identifier des marqueurs sanguins reflétant la masse
fonctionnelle des cellules bêta-pancréatiques chez des personnes à
risque de développer un diabète. Ceci permettrait une prise en charge
précoce lorsque les événements pathophysiologiques en route mais
silencieux sont encore réversibles.
Le contexte de la recherche
L’histoire racontée ici n’est pas
celle d’un test conçu d’emblée pour le diagnostic du diabète. Elle
commence par une question de biologie fondamentale sur le
fonctionnement des mitochondries dans les cellules
bêta-pancréatiques. En suivant cette piste dans la durée, Pierre
Maechler et son équipe ont progressivement articulé modèles
expérimentaux, collaborations spécialisées et validation clinique.
Ce détour par les mécanismes cellulaires a finalement ouvert une
piste clinique inattendue : repérer dans le sang une molécule
associée à la perte progressive de ces cellules.
C’est dans ce contexte qu’une étude scientifique, qui n’avait à
l’origine qu’une perspective de biologie fondamentale, a finalement
conduit au développement d’un test sanguin qui permet de détecter de
façon précoce une perte des cellules responsables de la production
d’insuline. L’avantage d’un tel test est de détecter une telle perte
avant l’apparition des symptômes, soit le déclenchement de la maladie
en elle-même. Plusieurs étapes ont été nécessaires pour en arriver là,
illustrant la complémentarité entre recherche fondamentale et
translationnelle, avec potentiellement un développement clinique
pouvant améliorer la prise en charge des personnes développant un
diabète.
La première étape de recherche fondamentale
La première étape consiste à
modifier chez la souris un gène impliqué dans le fonctionnement
mitochondrial : celui de la prohibitin. Cette
intervention, ciblée dans les cellules bêta-pancréatiques,
provoque une perte progressive de ces cellules et l’apparition
d’un diabète. Le choix de ce modèle témoigne d’un point
important : pour chercher un marqueur précoce, il fallait
d’abord disposer d’un système où la perte des cellules bêta
pouvait être suivie de manière relativement isolée. Le modèle
est précieux parce qu’il isole un mécanisme de disparition des
cellules bêta, sans les facteurs confondants habituels liés à
l’obésité ou à l’auto-immunité.
Tout commence par un séminaire scientifique de biologie fondamentale
où il est question du rôle d’une protéine, la
prohibitin,
dans la fonction des mitochondries de cellules en culture. Ces
organelles cellulaires sont chargées du métabolisme énergétique dans
la plupart de nos cellules. Dans les cellules bêta-pancréatiques,
les mitochondries participent activement au couplage entre détection
du taux de glucose sanguin et la production des signaux contrôlant
la sécrétion d’insuline. Au sortir du séminaire, une question
émerge, soit quelles seraient les conséquences d’une suppression du
gène de la prohibitin spécifiquement dans une cellule
bêta-pancréatique. La recherche est donc lancée au travers d’une
étude pré-clinique, soit dans un modèle de souris chez qui le gène
de la
prohibitin est invalidé sélectivement dans les
cellules bêta-pancréatiques. L’étude montre alors que cette
suppression produit certains dysfonctionnements des mitochondries
qui, une fois caractérisés, mettent en lumière le rôle de la
prohibitin
dans les cellules bêta-pancréatiques. Mais ce que cette étude révèle
également, c’est que ces souris développent un diabète qui progresse
graduellement avec pour seule cause la perte spontanée des cellules
bêta-pancréatiques sans autres facteurs extérieurs. On a donc un
modèle pour pister de potentiels marqueurs sans paramètres
interférents, tels que l’obésité ou une contribution auto-immune qui
participent respectivement aux diabètes de type 2 et type 1.
encourage le lecteur à
aller vérifier dans l’article d’origine : ici
L’étape de recherche translationnelle
Une fois ce modèle établi, la
question devient : peut-on détecter cette perte cellulaire dans
le sang ? C’est le pas translationnel : transformer un mécanisme
observé au laboratoire en signal mesurable, potentiellement
utile pour suivre une maladie. Sous l’impulsion de Pierre
Maechler et de son équipe, la recherche s’ouvre alors à des
collaborations spécialisées, notamment en métabolomique, pour
chercher, sans idée préconçue, des molécules dont la
concentration varie avec la masse de cellules bêta. Cette
exploration, qui combine modèle biologique, analyses chimiques
et interprétation physiologique, conduit progressivement à un
candidat : le 1,5-anhydroglucitol, dont le taux sanguin semble
refléter l’état fonctionnel de ces cellules.
On a ainsi un nouveau modèle de souris développant un diabète sur
seule base de la disparition progressive des cellules
bêta-pancréatiques en l’espace de quelques semaines. Ceci incite
l’équipe de recherche à étendre ses travaux en direction d’une
identification de possibles métabolites circulant dans le sang et
reflétant de façon proportionnelle la perte des cellules
bêta-pancréatiques, y compris à des stades précoces sans symptômes.
Une analyse de métabolomique par spectrométrie de masse non ciblée
est conduite en collaboration avec des chimistes de l’ETHZ. Elle
révèle une classe de polysaccharides comme potentiels biomarqueurs,
sans pouvoir identifier dans ce groupe lequel est pertinent. Mais
c’est déjà une étape encourageante. Une nouvelle collaboration avec
des physiologistes moléculaires des plantes de l’institut Max Planck
permet d’affiner l’analyse grâce à une spectrométrie de masse par
phase gazeuse dédiée aux polysaccharides. Cela mène finalement à
l’identification du polysaccharide dont le taux dans le sang varie
chez les souris en fonction de leur masse de cellules
bêta-pancréatiques, il s’agit du 1,5-anhydroglucitol. Dans cette
même étude, l’équipe a validé ce marqueur dans d’autres modèles
murins de diabète, qu’il soit secondaire à une obésité, un processus
auto-immun, ou même une délétion par toxine des cellules
bêta-pancréatiques.
encourage le lecteur à
aller vérifier dans l’article d’origine :
ici
Fig 1:
Comparaison, semaine après semaine, des métabolites du foie et
du plasma chez des souris β-Phb2−/−, qui perdent
progressivement leurs cellules bêta, par rapport à des souris
témoins β-Phb2fl/fl. Le signal m/z 163,061, ensuite
identifié comme le 1,5-anhydroglucitol, ressort parmi les
métabolites dont le taux varie avec le développement du diabète.
Les bulles vertes ou rouges indiquent une diminution ou une
augmentation par rapport aux témoins ; plus la bulle est grande,
plus le signal statistique est fort. [img]. Source image :Li et al. (2019) (ici)
Le passage à l’étude clinique
La molécule identifiée chez la
souris n’était pas totalement inconnue : le 1,5-anhydroglucitol
avait déjà été repéré chez des personnes diabétiques. La
nouveauté est de l’interpréter non plus seulement comme un
reflet des troubles de la glycémie, mais comme un possible
indicateur de la masse fonctionnelle des cellules bêta. L’étape
suivante consiste alors à mettre cette hypothèse à l’épreuve
chez l’humain, dans plusieurs cohortes cliniques aux profils
contrastés.
La figure 2 Illustre un point central de cet article : on
supprime une partie du pancréas → on perd de la masse bêta → le
marqueur sanguin chute.
La surprise des analyses de métabolomique était que cet
1,5-anhydroglucitol avait déjà été mis en évidence chez des patients
diabétiques à la fin des années 1980, sans pour autant qu’on fasse à
l’époque le rapprochement avec la masse des cellules
bêta-pancréatiques mais uniquement des troubles de la glycémie, soit
chez des personnes chez qui le diabète est déjà bien établi. Les
scientifiques qui étaient passés du fondamental des mitochondries au
translationnel de l’identification du 1,5-anhydroglucitol ont donc
logiquement étendu leurs collaborations avec des équipes cliniques
de plusieurs centres hospitaliers. Le but étant d’analyser les taux
de 1,5-anhydroglucitol dans le sang de différentes cohortes de
patients présentant un spectre aussi large que possible d’une
altération de la masse fonctionnelle des cellules
bêta-pancréatiques. Cet éventail allait de personnes obèses sans
diabète, de sujets prédiabétiques, de diabétiques de type 2 avancés,
à des personnes ayant subi une ablation chirurgicale d’une partie de
leur pancréas mais sans diabète. A ce moment, il existait déjà un
essai enzymatique permettant de mesurer assez simplement en
laboratoire les concentrations de 1,5-anhydroglucitol, donc sans
devoir recourir à nouveau à l’analyse par spectrométrie de masse,
maintenant le marqueur identifié et l’analyse restreinte à cette
seule molécule. L’étude clinique démontre alors le lien direct qui
existe dans ces différentes cohortes de patients entre le taux
sanguin du 1,5-anhydroglucitol et ce qu’on anticipe être la masse
fonctionnelle de cellules bêta-pancréatiques, ceci sur la base
d’études antérieures d’analyses histologiques du pancréas conduites
sur les mêmes profils de patients mais en post mortem.
encourage le lecteur à
aller vérifier dans l’article d’origine :ici
Fig 2: Les changements de
1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) sans ou après une perte partielle
des cellules bêta (ß-Phb2-/-). On observe une baisse de 50 %
des niveaux circulants après une perte de la moitié des
cellules bêta du pancréas ; cette baisse est observée quel que
soit le statut de tolérance au glucose, de façon similaire
chez la souris ou chez des sujets humains. [img]. Source image :Jiménez-Sánchez, & al. (2022). ici
Le développement clinique
Les travaux se poursuivent
maintenant vers des situations où l’anticipation est
particulièrement importante, comme le diabète gestationnel ou le
diabète de type 1. Dans le cas du diabète après grossesse, la
combinaison du 1,5-anhydroglucitol avec l’indice de masse
corporelle pourrait aider à identifier plus tôt les femmes à
risque. Cette nouvelle étape montre comment une ligne de
recherche pilotée sur le long terme peut se déplacer vers des
contextes cliniques plus ciblés. Le marqueur devient ainsi non
seulement un objet de recherche, mais un candidat pour une
médecine plus préventive.
Plus récemment, l’équipe a mené une étude similaire conduite cette
fois chez des femmes pendant et après une grossesse, ceci en lien
avec le diabète gestationnel. Les conclusions de cette nouvelle
étude montrent l’intérêt de la mesure du 1,5-anhydroglucitol,
combinée à l’indice de masse corporelle, pour identifier précocement
les femmes susceptibles de développer un diabète à la suite d’une
grossesse.
encourage le lecteur à
aller vérifier dans l’article d’origine : ici
Actuellement, l’équipe poursuit ses travaux sur ce marqueur sanguin
chez des jeunes patients qui développent un diabète de type 1, soit
par perte auto-immune des cellules bêta-pancréatiques. Cependant les
travaux en cours ne sont pas encore publiés, s’agissant d’une étude
longitudinale avec un suivi sur plusieurs années.
Retour au fondamental
L’histoire ne s’arrête pas au test sanguin.
Une fois le marqueur identifié et validé dans plusieurs
contextes, une nouvelle question fondamentale apparaît :
pourquoi son taux sanguin est-il lié à la masse des cellules
bêta-pancréatiques ? Le parcours se referme ainsi sur la
biologie des mécanismes, montrant que la recherche clinique peut
à son tour relancer les questions fondamentales.
La suite de l’ensemble de ces investigations est de revenir
au fondamental et de comprendre ce qui lie d’un point de vue
purement mécanistique la masse des cellules bêta-pancréatiques au
taux sanguin du 1,5-anhydroglucitol. Cela illustre la
complémentarité entre recherche fondamentale et clinique, en
passant par le translationnel, et vice-versa.
Quelques applications dans l’enseignement
Ce parcours est intéressant en classe
parce qu’il montre que la recherche scientifique se construit
dans la durée, souvent par étapes successives : une question
de biologie fondamentale, un modèle animal, une analyse
métabolomique, puis des validations cliniques. Il rend aussi
visible le caractère collectif de la science : les résultats
ne viennent pas d’une découverte isolée, mais d’un ensemble de
collaborations, de méthodes et de compétences complémentaires.
Il permet également de discuter une idée importante avec les
élèves : chaque réponse scientifique ouvre de nouvelles
questions. Ici, les résultats obtenus chez la souris, puis
chez l’humain, convergent vers l’intérêt du
1,5-anhydroglucitol comme marqueur précoce. Mais cette
convergence n’est jamais garantie : dans d’autres recherches,
le passage d’un modèle animal à l’humain peut échouer,
résister, ou obliger à reformuler l’hypothèse initiale.
Enfin, cette recherche aide à distinguer symptôme, diagnostic
et marqueur précoce. Une glycémie élevée révèle un
déséquilibre déjà installé ; un marqueur sanguin peut, lui,
signaler un processus encore silencieux. C’est une bonne
occasion de montrer que diagnostiquer ne consiste pas
seulement à mesurer ce qui est déjà visible, mais parfois à
détecter indirectement ce qui est en train de se produire.
Références :
- Jiménez-Sánchez, C., Mezza, T., Sinturel, F., Li, L., Di
Giuseppe, G., Quero, G., Jornayvaz, F. R., Guessous, I., Dibner,
C., Schrauwen, P., Alfieri, S., Giaccari, A., & Maechler, P.
(2022). Circulating 1,5-Anhydroglucitol as a Biomarker of ß-cell
Mass Independent of a Diabetes Phenotype in Human Subjects. The
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 107(10),
2833‑2843. https://
doi.org/10.1210/clinem/dgac444
- Li, L., Krznar, P., Erban, A., Agazzi, A., Martin-Levilain,
J., Supale, S., Kopka, J., Zamboni, N., & Maechler, P.
(2019). Metabolomics Identifies a Biomarker Revealing In Vivo
Loss of Functional β-Cell Mass Before Diabetes Onset. Diabetes,
68(12), 2272‑2286. https:// doi.org/10.2337/db19-0131
- Magliano, D. J., Boyko, E. J., & committee, D. A. 11th
edition scientific. (2025). Diabetes Atlas (11th éd.).
International Diabetes Federation. https://
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK616525/
- Quansah, D. Y., Jiménez-Sánchez, C., Maechler, P., &
Puder, J. J. (2026). Circulating 1,5-anhydroglucitol levels
combined with pre-pregnancy BMI is a simple predictive marker of
future glucose intolerance in women with gestational diabetes.
Journal of Endocrinological Investigation, 49(4), 969‑978. https://
doi.org/10.1007/ s40618-025-02768-1
N.B. Dans les articles scientifiques
expérimentaux, l’ordre des auteurs donne souvent une indication sur
les rôles joués dans la recherche. Le premier auteur ou la première
autrice est généralement la personne qui a réalisé l’essentiel du
travail expérimental et de l’analyse. Le dernier auteur ou la dernière
autrice est souvent celle ou celui qui dirige le laboratoire, pilote
la stratégie scientifique, obtient les financements et supervise le
projet. Ce rôle est moins visible dans les résultats eux-mêmes, mais
il est déterminant : choisir les bonnes questions, ouvrir les bonnes
collaborations, maintenir une ligne de recherche dans la durée et
savoir reconnaître, au bon moment, les pistes à poursuivre.
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