lundi 18 décembre 2023

Le renouveau de la thérapie génique : des applications thérapeutiques - conférences

Soigner par les gènes, de la recherche au traitement

Conférences scientifiques Culture & Rencontre au collège de Saussure
en collaboration avec l'Université de Genève.

Comme chaque année lors de ces conférences,  des chercheur-e-s éclairent une facette de leurs travaux qui interpelle les citoyens, et les présentent à un large public.
Cette année, cinq chercheuses et chercheurs de l'Université de Genève nous aideront à comprendre -dans un langage accessible- en quoi consiste la thérapie génique, comment peut-elle être utilisée dans les domaines de l'oncologie et de l'ophtalmologie, et quels problèmes éthiques elle soulève ?
Les conférences, d'une durée d'environ une heure, sont suivies d'une discussion avec le public.

« Soigner par les gènes, de la recherche au traitement  »
Depuis ses débuts assez décevants - entre autres parce qu'on avait pensé dans le cadre théorique de la génétique de Mendel (la présence d'un allèle dominant suffirait à obtenir le phénotype correspondant). Ce modèle est simpliste, et à éviter diront certains (Kampourakis, K.,2021) ici , d'autres le verront comme une étape importante - un concept-seuil difficile à franchir mais nécessaire pour une compréhension plus large (Meyer,Land& Baillie, 2010), puisqu'il aide notamment à distinguer génotype et phénotype. Jump-To-Science : donner envie d'accéder aux articles plutot que vulgariser encourage le lecteur à aller vérifier dans l'article d'origine : ici
Cependant ce modèle ne distingue pas la localisation d'un gène et de nombreux essais d'introduire le gène-medicament (on disait comme ça à l'époque), sans contrôler où il s'insérait ont eu des effets imprévisibles et parfois néfastes.
Depuis quelques années, une meilleure compréhension de la structure du  génome avec le projet génome humain, des techniques de séquençage massivement améliorées et de nouvelles techniques pour modifier de manière précise la modification d'un ADN (CRISPR-Cas9 notamment) ont changé la donne Cf. p. ex. une news dans Nature de Naldini, L. (2015) "Gene therapy returns to centre stage"  Jump-To-Science : donner envie d'accéder aux articles plutot que vulgariser encourage le lecteur à aller vérifier dans l'article d'origine :  ici

JTS vous a sélectionné quelques exemples plus récents  :

L'anémie falciforme (drépanocytose) soignée par CRISPR,  et la bêta-thalassémie par ARN-interférant

Pour Kaiser, J. (2021a), dans une news de Science deux étapes ont été franchies : des guérisons sont possibles pour de nombreuses personnes nées avec la drépanocytose et la bêta-thalassémie (une autre maladie sanguine grave), et une première thérapie génique réussie avec édition du génome par CRISPR, un puissant outil créé il y a à peine 8 ans.  Et les deux traitements font partie d'une vague de stratégies génétiques sur le point d'élargir considérablement le nombre de personnes pouvant être libérées des deux maladies. Le seul remède actuel, une greffe de moelle osseuse, est risqué et les donneurs compatibles sont souvent rares. Traduction automatique modifiée de Kaiser, J. (2021a)Jump-To-Science : donner envie d'accéder aux articles plutot que vulgariser encourage le lecteur à aller vérifier dans l'article d'origine : ici

Une thérapie génique pour lutter contre le "mauvais" cholestérol

Kaiser, J. (2023a), dans une récente news de Science, décrit une recherche où CRISPR a permis une thérapie génique in-vivo pour lutter contre le mauvais cholestérol "Une technique permettant de réécrire avec précision le code génétique directement dans le corps a réduit les niveaux de « mauvais » cholestérol – peut-être à vie – chez trois personnes sujettes à des niveaux dangereusement élevés de graisse obstruant les artères. L'exploit reposait sur une infusion sanguine de ce qu'on appelle un  éditeur de base, [dérivé de CRISPR, mais plus précis cf. Cohen, J. (2017) ici] conçu pour désactiver une protéine hépatique, PCSK9, qui régule le cholestérol." Traduction automatique modifiée de Kaiser, J. (2023a )Jump-To-Science : donner envie d'accéder aux articles plutot que vulgariser encourage le lecteur à aller vérifier dans l'article d'origine ici

Une thérapie génique introduisant un gène d'algue permet à un aveugle de "voir" - un peu

Kaiser, J. (2021b) présentait dans Science  "Un aveugle qui a reçu un gène pour une protéine algale sensible à la lumière peut désormais voir et toucher des objets à l'aide de lunettes spéciales, rapportent aujourd'hui des chercheurs.
Ses gains de vision sont modestes : il ne peut pas voir les couleurs ni discerner les visages ou les lettres, mais il a été capable de saisir un calepin sur une table. […] C'est la première publication de l'utilisation d'une technologie relativement nouvelle appelée optogénétique pour traiter une maladie chez l'homme."  Traduction automatique modifiée de Kaiser, J. (2021b )Jump-To-Science : donner envie d'accéder aux articles plutot que vulgariser encourage le lecteur à aller vérifier dans l'article d'origine ici

La dystrophie de Duchenne soignée par thérapie génique ... quels risques ?

Selon une autre news de Kaiser, J. (2023b) dans Science  "Une thérapie génique contre la dystrophie musculaire est sur le point d'être approuvée, mais des problèmes de sécurité persistent
L'utilisation de virus présente des risques importants et, pour l'instant, empêche un retraitement si les bénéfices s'estompent "  Traduction automatique modifiée de Kaiser, J. (2023b )Jump-To-Science : donner envie d'accéder aux articles plutot que vulgariser encourage le lecteur à aller vérifier dans l'article d'origine ici

Ces exemples vous donneront peut-être envie d'en savoir plus sur ces progrès, leurs applications médicales à l'UNIGE et les HUG, mais aussi une discussion des enjeux
Jump-To-Science : donner envie d'accéder aux articles plutot que vulgariser encourage le lecteur à venir écouter ces conférences : 

Soigner par les gènes, de la recherche au traitement

Soigner par les gènes, de la recherche au traitement

Soigner par les gènes est aujourd'hui devenu une réalité.
Mais en quoi consiste la thérapie génique, comment peut-elle être utilisée dans les domaines de l'oncologie et de l'ophtalmologie, et quels problèmes éthiques soulève-t-elle ?
Cinq chercheuses et chercheurs de l'Université de Genève viendront aborder ce sujet très actuel dans un langage accessible.
Les conférences, d'une durée d'environ une heure, sont suivies d'une discussion avec le public.  Elles ont lieu à l'aula du collège de Saussure, Vieux-ch-Onex 9, 1213 Petit Lancy à 20h

N'hésitez pas à diffuser le Flyer joint - prêt à imprimer rectoverso

– Mercredi 17 janvier 2024 20h–

GÉNÉTIQUE, HÉRÉDITÉ ET CIBLES THÉRAPEUTIQUES
Prof. Marc Abramowicz, Département de médecine génétique et développement, UNIGE et HUG

Certaines variations génétiques (mutations) peuvent altérer le fonctionnement de l'organisme. Ces altérations peuvent être transmises à la descendance si elles sont présentes dans les ovules ou les spermatozoïdes. En misant sur la correction de ces modifications génétiques, la médecine peut rétablir le bon fonctionnement. C'est le principe de la thérapie génique.

– Mercredi 24 janvier 2024 20h–

LES MÉTHODES DE THÉRAPIE GÉNIQUE : DÉFIS ET PERSPECTIVES
Dre Maude Rolland, Département de pathologie et d'immunologie, UNIGE

En quelques décennies, la thérapie génique est passée du stade de promesse à celui de réalité salvatrice. La thérapie génique permet de traiter une maladie génétique à son niveau le plus fondamental : modifier de manière permanente le gène responsable de la maladie. Retour sur les différents outils et méthodes permettant la modification de l'ADN d'un individu, l'évolution de leur utilisation et leurs limites.

– Mercredi 31 janvier 2024 20h–

CIBLER L'ŒIL POUR LA THÉRAPIE GÉNIQUE NON-VIRALE
Prof. Gabriele Thumann, cheffe du Service d'ophtalmologie, HUG et UNIGE

Cette conférence présentera les thérapies géniques non-virales utilisées en ophtalmologie : quelles maladies peuvent être traitées aujourd'hui, quelles approches sont en évaluation clinique et quels sont les derniers développements scientifiques. Plus important, la prof. Gabriele Thumann abordera les approches de thérapie génique personnalisées pour traiter les différentes formes et stades de dégénérescence maculaire liée à l'âge qu'elle développe actuellement à Genève avec son groupe de recherche.

– Mercredi 7 février 2024 20h–

PLACE DE LA THÉRAPIE CELLULAIRE ET GÉNIQUE DANS LE TRAITEMENT DES CANCERS
Prof. Denis Migliorini, responsable de l'unité de neuro-oncologie, HUG et UNIGE

Des avancées sans précédent ont eu lieu ces dernières années grâce à l'immunothérapie du cancer. Les thérapies cellulaires dites CAR-T cells se basent sur une technologie utilisant l'ingénierie des lymphocytes - cellules tueuses du système immunitaire. Cette présentation décrira comment nous pouvons reprogrammer ces lymphocytes en les dotant de récepteurs qui leur permettront de patrouiller le corps à la recherche de cellules cancéreuses, et d'exercer une veille immunitaire des années durant. Ces traitements ont permis une révolution thérapeutique en oncologie.

– Mercredi 14 février 2024 20h–

LES ENJEUX ÉTHIQUES DES THÉRAPIES GÉNIQUES
Dre Céline Moret, Institut Ethique Histoire Humanités, UNIGE

Les thérapies géniques suscitent de grands espoirs dans le traitement des maladies génétiques mais soulèvent également des questions éthiques. Certaines d'entre elles sont communes à d'autres approches médicales, tels le consentement des patients et l'accès équitable au traitement. D'autres en revanche s'avèrent inédites, comme la possibilité de modifier l'ADN des cellules germinales d'une personne et de rendre ainsi cette modification transmissible à ses descendants. Cette présentation a pour objectif de faire un tour d'horizon des différents enjeux éthiques des thérapies géniques

Voir aussi

  • l' émission de la RTS : La médecine du futur dans l'ADN sur le .play de la RTS

Références

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lundi 11 décembre 2023

La biologie digitale ou la biologie de terrain ? faut-il les opposer ? -> des scénarios testés en classe

Humanités digitales et biologie numérique …

C'est une exigence fédérale (CIIP, 2018), les implications éducatives et sociétales de ces changements doivent être intégrées. A Genève on parle d'humanités digitales  (DIP, 2018, DIP, 2020). La question de la place du numérique dans les enseignements ne peut plus être écartée : on voit bien que le changement va se produire et il vaut peut-être mieux y participer que le subir ?

La biologie change … faut-il changer son enseignement ?

Dans tous les domaines de la biologie, les ordinateurs et les réseaux changent la façon dont on travaille, on produit et on valide les données : la digitalisation. Ce terme fait référence aux profondes transformations de la manière dont les savoirs sont produits, communiqués et transformés dans chaque discipline.

L'école peut-elle ignorer cette transformation de ce qu'est la Biologie ? 
Faut-il lui opposer la biologie de terrain, naturaliste ou sont-elles intégrées ?
On oppose souvent le digital à la biologie de terrain, descriptive, loupe ou jumelles en main ...
mais les biologistes de terrain passent aussi beaucoup de leur temps (plus de la moitié dans un petit sondage informel auprès d'amis biologistes) à gérer leurs relevés, à les intégrer et les comparer à des banques de données écologiques et à produire des données cartographiques (géoréférencées) .

Est-ce que cette façon récente pourrait aider à donner du sens aux activités de terrain  ?

Un exemple pour aider les élèves à comprendre concrètement l'influence des facteurs abiotiques sur la répartition et la forme des plantes : Peut-on prédire la répartition des espèces végétales à partir de mesures physicochimiques et des valeurs écologiques Landolt ? (et réciproquement ?)
C'est un des 25 scénarios proposé  dans un projet qui les offre librement dans un Wiki - vous pouvez y contribuer, les compléter, les améliorer. Ou simplement vous en inspirer pour des activités en fonction de vos pédagogies ou votre public. 
Il y a aussi des expériences pour que les élèves puissent vérifier eux-mêmes l'efficacité des modèles explicatifs de l'évolution. Déterminer la forme de protéines ( Spike, insuline, anticorps, Histone etc. et l'imprimer ou l'apporter au geek de votre école pour qu'il l'imprime 

Des formations continues…

Pas encore assez sûr.e de vous pour vous lancer avec une classe ... ? alors venez le 28 février 2024 à la formation PO-425
Une formation continue est organisées avec Marie-Claude Blatter du SIB, sur les usages possibles en classe, sur les preuves de l'évolution, sur la diversité humaine, sur la médecine personnalisée, sur la prédiction de médicament et les rôles des protéines, sur les modèles 3D de structure authentique de protéines à imprimer.
Un projet du DIP rassemble large sélection de scénarios - testés en classe La biologie numérique : quelles opportunités pour mieux enseigner ?

Cette formation continue permettra à chacun de les découvrir et de se familiariser avec une sélection adaptée à son enseignement le 28 février 2024 -> il reste quelques places s'inscrire avant le 24 janvier 2024 ici.

COURS PO-425 - La biologie numérique : des opportunités pour faciliter les apprentissages

Marie-Claude Blatter du SIB Institut Suisse de Bioinformatique y présentera aussi plusieurs activités !

Nécessaire pour former des citoyens capables de comprendre et décider

Beaucoup de ces recherches de grande envergure sont vulgarisés et relayés dans les médias. On sait que les aspects les plus sensationnalistes voire des ​fake news​ sont les plus souvent relayées et qu'en conséquence les élèves et le public sont confrontés à des informations qui ont souvent perdu leur caractère scientifique.
Comprendre ce que ces recherches signifient et comment les mettre en perspective nécessite de comprendre les grandes lignes des méthodes numériques pour pouvoir en juger la portée et les limites. Ces savoirs et compétences devraient déjà être inclus dans les programmes. Ces formations vous y aident.

De la biologie virtuelle...? Non, mais au coeur de la recherche expérimentale !

Soulignons qu'il ne s'agit d'opposer du virtuel au réel ou à l'expérimental : l'expérimentation reste centrale dans la recherche, mais change de méthodes et d'outils. Les projets de recherche en biologie consistent toujours à poser les bonnes questions, à imaginer des expériences, puis à réaliser ces expériences. Les expériences génèrent aujourd'hui de très grandes quantités de données (le séquençage par exemple). Le traitement de ces données constitue souvent la plus-value centrale d'une publication scientifique.

Et il y a aussi une Formation entièrement en-ligne


Références:

  • CIIP. (2018). Plan d'action en faveur de l'éducation numérique. Conférence intercantonale de l'instruction publique de la Suisse Romande et du Tessin.
  • Département de l'Instruction Publique, de la formation et de la jeunesse (DIP). (2018). L'école au service de la citoyenneté numérique Une vision pour l'instruction publique et le système de formation (Geneva, Switzerland). https://www.ge.ch/document/12518/telecharger
  • Département de l'instruction publique, de la formation et de la jeunesse (DIP). (2019). Éducation numérique Référentiel de compétences et de culture numériques à l'EO et l'ESII. https://edu.ge.ch/sem/system/files/telecharger-actu/dip_referentiel_edu_numeriquev5_1.pdf
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mardi 28 novembre 2023

les réactions chimiques sont un déplacement d'électrons … peut-on les activer par un champ électrique ?

Influencer les déplacements d'électrons dans ou entre les molécules pour contrôler les réactions chimiques …

La possibilité de contrôler les charges migrant lors de réactions avec des champs électriques externes fascine depuis longtemps les chimistes : elle promet de contrôler la catalyse de n'importe quelle réaction, de découvrir des propriétés émergentes et des dispositifs programmables. Deux équipes, à l'UNIGE avec le Prof Matile, et à l'université de Cardiff réalisent cette idée pour la première fois. Dans les conditions établies par leur petit réacteur, la vitesse de réaction dépend linéairement de la tension appliquée (aux tensions positives) et est négligeable aux tensions négatives.

Cette publication JTS vous propose 3 sources : du plus vulgarisé à l'original … et  vous suggère d'aller voir l'original bien sûr, parce que vous savez mieux que quiconque comment simplifier pour vos élèves et l'intégrer à vos pédagogies. Parce que les lecteurs JTS ont un master en sciences et  apprécient qu'on les aide Jump-To-Science  Jump-To-Science : donner envie d'accéder aux articles plutot que vulgariser
  • A) L'émission CQFD à la RTS ici
  • B) Le communiqué de presse de l'UniGE présentant cette recherche. ici
  • C) L'abstract de l'article original dans Science Advances  Jump-To-Science : donner envie d'accéder aux articles plutot que vulgariser encourage le lecteur à aller vérifier dans l'article d'origine :  Gutiérrez López,…& Matile, 2023) ici

A) l'émission CQFD à la RTS

Dans CQFD à la RTS prof. Stefan Matile  de la section de chimie organique à l'UniGE (Gutiérrez López,…& Matile, 2023) ici s'enthousiasme : cet eldorado était théorique mais pour le moment pas réalisé et là c'est un rêve qui se réalise. Puisque toute réaction chimique est le fait d'électrons qui se déplacent à l'intérieur ou entre molécules la théorie nous dit qu'il devrait être possible en appliquant un champ électrique de de déplacer, d'accélérer d'orienter les mouvements de ces électrons et donc de contrôler quelle réaction chimique se fait. Leur recherche (Gutiérrez López,…& Matile, 2023) ici est la première fois qu'on y parvient.

B) Dossier de presse UNIGE "Un interrupteur électrique pour contrôler les réactions chimiques

Une équipe de l'UNIGE a conçu un dispositif électrique permettant d'activer facilement et de manière plus «verte» des réactions chimiques.

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Fig. 1 : Le dispositif se présente sous la forme d'un petit boîtier (au centre) au sein duquel le milieu réactionnel circule entre deux électrodes produisant le champ électrique. [img] © Stefan Matile


"Nouveaux médicaments, carburants plus durables, matériaux plastiques biodégradables: pour répondre aux besoins de notre société en constante évolution, les chimistes doivent mettre au point de nouvelles méthodes de synthèse, afin d'obtenir des produits et substances qui n'existent pas naturellement. Une équipe de l'Université de Genève (UNIGE), en collaboration avec l'Université de Cardiff, a découvert comment utiliser un champ électrique externe, à la manière d'un «interrupteur», afin de contrôler et accélérer une réaction chimique. Ces travaux, à découvrir dans Science Advances, pourraient avoir un impact considérable sur la fabrication de nouvelles molécules en permettant des synthèses plus respectueuses de l'environnement, mais également un contrôle externe très simple d'une réaction chimique.


En chimie, on appelle «synthèse organique» le processus de création de composés chimiques organiques complexes à partir de réactifs plus simples. Par réactions successives, les chimistes assemblent des petites molécules afin d'aboutir à la formation des produits désirés. La synthèse organique est ainsi essentielle pour la fabrication de médicaments, de polymères, de produits agrochimiques, de pigments ou de parfums. Ces étapes successives sont extrêmement fines et délicates à contrôler. De plus, le rendement de chaque étape de la réaction doit être optimal afin de limiter les ressources nécessaires. Parvenir à mieux contrôler ces réactions, mais aussi les simplifier, est un enjeu de recherche important.
«N'importe quelle transformation moléculaire est le résultat du déplacement d'électrons, particules élémentaires chargées négativement, d'une molécule vers une autre», explique Stefan Matile, professeur ordinaire au Département de chimie organique de la Faculté des sciences de l'UNIGE et au sein du Pôle de recherche national Molecular Systems Engineering, qui a dirigé cette étude. Les électrons peuvent être influencés par un champ électrique extérieur. Ainsi, il est en théorie possible de contrôler électriquement des réactions chimiques. Bien que simple sur le principe et prometteuse sur l'impact, cette approche s'est heurtée à de nombreuses limites et ses rares concrétisations sont restées peu performantes dans la pratique.

Une avancée très attendue

Avec leurs équipes, Stefan Matile et son homologue de l'Université de Cardiff, le professeur Thomas Wirth, ont réussi à activer une réaction chimique organique avec un simple champ électrique. Pour ce faire, ils ont conçu un réacteur microfluidique électrochimique. Leurs résultats montrent clairement la dépendance entre l'état d'avancement de la réaction chimique et l'intensité du champ électrique appliqué. Ce dispositif permet ainsi d'activer une réaction chimique simplement en appuyant sur un interrupteur.
«Ce type de réacteur se présente comme une petite boîte dans laquelle peut circuler le milieu réactionnel entre deux électrodes produisant le champ électrique. Les électrodes sont des plaques carrées de 5 cm sur 5 cm placées le plus près possible l'une de l'autre. Elles sont séparées par une feuille d'un quart de millimètre d'épaisseur. Cette feuille contient le canal d'écoulement pour faire circuler les molécules entre les électrodes», explique Ángeles Gutiérrez López, doctorante dans le groupe de Stefan Matile et première auteure de l'article.
Les électrodes sont recouvertes de nanotubes de carbone. En circulant à travers le réacteur, les réactifs interagissent de manière faible avec les nanotubes de carbone, ce qui les expose au champ électrique. Ce dernier induit une polarisation électronique dans la molécule activant ainsi la transformation chimique.

Vers une activation plus écologique des réactions chimiques?

Afin de créer les liaisons chimiques voulues, avec un bon rendement, les chimistes doivent mettre en place des stratégies complexes, en plusieurs étapes, faisant appel à de nombreux intermédiaires. Ces stratégies utilisent en général beaucoup de ressources et d'énergie. Le nouveau dispositif électrique proposé par les professeurs Matile et Wirth pourrait simplifier ces stratégies et ainsi réduire l'impact carbone des synthèses chimiques.
Ce dispositif présente également l'avantage d'être facilement contrôlable. «Notre ''réacteur'' est en quelque sorte à l'image de l'accélérateur de particules du CERN à Genève, mais au lieu d'accélérer des particules subatomiques, il accélère des électrons et des réactions chimiques», explique Stefan Matile. Des avancées fondamentales sont encore nécessaires pour libérer tout le potentiel du dispositif. Cette méthode pourrait toutefois être généralisée en chimie organique, à plus ou moins court terme, et ainsi rendre plus verte et davantage contrôlable la production de médicaments, de nouveaux carburants ou de nouvelles matières plastiques."  Jump-To-Science : donner envie d'accéder aux articles plutot que vulgariser encourage le lecteur à aller vérifier dans l'article d'origine :  ici

C) L'article d'origine

  • Gutiérrez López, M. Á., Ali, R., Tan, M.-L., Sakai, N., Wirth, T., & Matile, S. (2023). Electric field–assisted anion-π catalysis on carbon nanotubes in electrochemical microfluidic devices. Science Advances, 9(41), eadj5502. https://doi.org/10.1126/sciadv.adj5502

ABSTRACT (traduit)

"La vision consistant à contrôler les charges migrant lors de réactions avec des champs électriques externes est fascinante : elle apporte la promesse d'une catalyse générale, de propriétés émergentes et de dispositifs programmables. Ici, nous explorons cette idée avec la catalyse anion-π, c'est-à-dire la stabilisation des états de transition anioniques sur les surfaces aromatiques. L'activation du catalyseur par polarisation du système aromatique est la plus efficace. Cette polarisation est induite par des champs électriques. L'utilisation de réacteurs microfluidiques électrochimiques pour polariser les nanotubes de carbone à parois multiples en tant que catalyseurs anion-π apparaît essentielle. Ces réacteurs donnent accès à des champs élevés à une tension suffisamment basse pour empêcher le transfert d'électrons, offrir des rapports catalyseur/substrat efficaces et significatifs et éviter les interférences d'électrolytes supplémentaires. Dans ces conditions, le taux de cyclisations d'éther d'ouverture d'époxyde interfacé par le pyrène dépend linéairement de la tension aux tensions positives et négligeable aux tensions négatives. Bien que l'électromicrofluidique ait été conçue pour la chimie redox, nos résultats indiquent que leur utilisation pour l'organocatalyse supramoléculaire a le potentiel d'électrifier de manière non covalente la synthèse organique au sens le plus large." (Gutiérrez López,…& Matile, 2023) Traduction automatique retouchée Jump-To-Science : donner envie d'accéder aux articles plutot que vulgariser encourage le lecteur à aller vérifier dans l'article d'origine :  ici


Electric field–assisted anion-π catalysis on carbon nanotubes in electrochemical microfluidic devices,Fig. 2
Figure 2 Electric field–assisted anion-π catalysis on carbon nanotubes in electrochemical microfluidic devices  [img]

Si il est probablement impossible de réaliser (pour le moment) ces expériences en classe, en fonction des élèves et de ses pédagogies, certains trouveront peut-être intéressant de discuter avec les élèves de la perspective qu'elles ouvrent, dans un futur que les élèves connaîtront, ou p. ex. la nature électrique des changements moléculaire ?

Sources


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dimanche 19 novembre 2023

Le système nerveux peut influencer la santé, l'auto-immunité, le choc anaphylactique, la douleur et l'efficacité d'une chirurgie !

Peut-on distinguer maladie et traitements "psychologiques" et "biologiques" ?

Pour les dualistes - thèse chère à Descartes - le corps et l'âme sont distincts. Or cette distinction entre "psychologique" et "biologique"  est fréquemment remise en cause par des résultats issus des neurosciences ou de la biologie fondamentale. Si le débat n'est pas clos, c'est une intéressante façon de discuter les positions monistes ou dualistes avec les élèves.

Le système nerveux pourrait être impliqué dans l'auto-immunité, le choc anaphylactique, et au coeur de l'effet placebo ?

Que les effets biologiques ou physiologiques puissent influencer le mental semble évident (Une douleur peut influencer l'humeur…). Mais dans le sens inverse, que le cerveau puisse influencer une maladie auto-immune (où des macrophages produisent une molécule, TNF-α) n'est pas facilement accepté, surtout en l'absence d'un mécanisme bien établi. Que le choc anaphylactique implique le système nerveux, et que l'effet placebo puisse être mesuré par l'activité de certaines zones du cerveau et même avoir autant d'effet qu'une chirurgie du cerveau a de quoi surprendre dans la vision dualiste.

A) L'auto-immunité (polyarthrite rhumatoïde) sous contrôle du système nerveux  ?

Dans une news feature de Nature, Fox, D. (2017). ici relatait une recherche Wang, H.,…& Tracey, K. J. (2003) ici où en stimulant électriquement ( 1mA) le nerf vague et ils réduisent la progression de la  polyarthrite rhumatoïde.

Dans cette thérapie expérimentale  les effets inflammatoires sont réduits en stimulant le nerf vague (un nerf du système parasympatique qui relie le tronc cérébral à de nombreux organes interne), Tracey, K. J. (2003) montrent comment cela conduit à ce que des macrophages réduisent la production de TNF-α qui produit l'inflammation)...  dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde (une maladie auto-immune).  Jump-To-Science : donner envie d'accéder aux articles plutot que vulgariser encourage le lecteur à aller vérifier dans l'article d'origine :  ici



Fig 1: Mécanisme d'actino proposé par Tracey [img]. Source :(Fox, D. (2017)
Le domaine pourrait fortement se développer selon Fox, si on en juge par son titre  " Shock tactics set to shake up immunology " Jump-To-Science : donner envie d'accéder aux articles plutot que vulgariser encourage le lecteur à aller vérifier dans l'article d'origine :  ici
Fox cite un exemple des effets de cette thérapie :

"Katrin, une coach de fitness de 70 ans à Amsterdam, l'utilise pour contrôler la polyarthrite rhumatoïde, une maladie auto-immune qui entraîne la destruction du cartilage autour des articulations et d'autres tissus." "Six fois par jour, Katrin interrompt ce qu'elle fait, sort un petit aimant de sa poche et le pose sur une zone de peau surélevée juste en dessous de sa clavicule. Pendant 60 secondes, elle sent une douce vibration dans sa gorge. Sa voix vacille si elle parle. Ensuite, la sensation s'atténue. L'aimant active un dispositif implanté qui émet une série d'impulsions électriques, chacune d'environ un milliampère, semblable au courant consommé par une aide auditive typique. Ces impulsions stimulent son nerf vague un faisceau de fibres qui descend le long du cou depuis le tronc cérébral jusqu'à plusieurs organes, dont le cœur et l'intestin." Traduction. 
Selon (Fox, 2017), ces impulsions réduisent la progression de la  polyarthrite rhumatoïde.

B) Le système nerveux impliqué dans le choc anaphylactique (une grave réaction allergique )

Dans une news de Science, Lopez Lloreda (2023) ici évoque le rôle du système immunitaire dans le choc anaphylactique. Chez certaines personnes, les cacahuètes par exemple peuvent provoquer une réaction allergique dangereuse, parfois mortelle, marquée par une forte baisse de la température corporelle et de la tension artérielle, ainsi que des difficultés respiratoires. Ces symptomessont généralement imputés à une surréaction du système immunitaire. Mais une nouvelle étude chez la souris suggère que le système nerveux serait (aussi) responsable de cette réaction.
Ces résultats,« concordent avec ce que les gens pensaient mais que personne n'a réellement pu démontrer », explique Sébastien Talbot, neuroimmunologue à l'Université Queen's qui n'a pas participé à l'étude. Selon lui, ces travaux (Bao,& al., 2023) ici pourraient ouvrir la voie à de nouvelles cibles pour traiter les réactions allergiques graves chez l'homme.
Outre les arachides, les piqûres d'abeilles et certains médicaments sont des déclencheurs courants. Ces allergènes conduisent les mastocytes du système immunitaire à libérer un flot d'histamine et d'autres molécules qui se propagent dans tout le corps, dilatant les vaisseaux sanguins et rétrécissant les voies respiratoires. La température corporelle peut également baisser, provoquant une sensation de froid et de moiteur, même si la raison pour laquelle cela se produit est plus difficile à identifier. Jump-To-Science : donner envie d'accéder aux articles plutot que vulgariser encourage le lecteur à aller vérifier dans l'article d'origine :  ici

Les souris souffrent également d'anaphylaxie. Lorsqu'elles sont exposées à un allergène, elles s'allongent sur le ventre et s'étirent. Ces comportements sont contrôlés par le système nerveux central, ce qui a amené les chercheurs à soupçonner que les nerfs pourraient également jouer un rôle dans les réactions allergiques graves. En suscitant chez les souris l'anaphylaxie avec de l'ovalbumine ils ont mesuré l'activité neuronale. Comme chez les humains, la température corporelle des rongeurs a chuté d'environ 10°C. Mais le cerveau des souris n'a pas enregistré cela comme un refroidissement soudain ; au lieu de cela, les zones du cerveau qui réagissent normalement à la chaleur étaient plus actives. Ce qui explique que les animaux s'étirent comme s'ils avaient trop chaud alors même que leur température corporelle baisse.

Pour savoir comment ces zones sont suractivées, l'équipe a identifié certains neurones dans la moelle épinière et montré qu'en les bloquant, les animaux ne se sont pas refroidis pendant l'anaphylaxie, mais que l'activation de ces neurones, créait les symptômes de l'anaphylaxie même sans exposition à un allergène.
Parallèlement l'équipe a découvert qu'en plus des histamines, les mastocytes libèrent un composé appelé chymase, qui interagit avec ces neurones connectés aux zones du cerveau qui régulent la température corporelle. Lorsque l'équipe a bloqué la libération de chymase, les animaux n'ont plus abaissé leur température corporelle en réponse à un allergène. Traduction d'après Lopez Lloreda (2023) Jump-To-Science : donner envie d'accéder aux articles plutot que vulgariser encourage le lecteur à aller vérifier dans l'article d'origine :  ici

Les immunologistes ont longtemps pensé que l'histamine était le principal acteur de l'anaphylaxie, et plusieurs immunologistes ont  été surpris que la chymase – et le système nerveux – semblent également jouer un rôle majeur. L'étude pourrait fournir de nouvelles cibles pour traiter l'anaphylaxie chez l'homme. Traduction d'après Lopez Lloreda (2023).  Jump-To-Science : donner envie d'accéder aux articles plutot que vulgariser encourage le lecteur à aller vérifier dans l'article d'origine ici

l'article d e C. TourbeC) Les mécanismes de l'effet placebo, le psychologique mis en évidence dans le cerveau ?

Dans Science et Vie, avril 2004, Caroline Tourbe rapporte une étude sur les mécanismes de l'effet placebo. Elle décrit l'étude comme confirmant que "l'effet placebo n'a pas qu'une simple action psychologique, il diminue réellement la douleur par le cerveau". Le texte est accompagné d'une illustration avec des zones colorées visibles dans une coupe du cerveau ( cf ci-contre)  Jump-To-Science : donner envie d'accéder aux articles plutot que vulgariser encourage le lecteur à aller vérifier dans l'article d'origine :  ici

Pourtant la publication originale à laquelle se réfère C. Tourbe ( par Tor WAGER ici et non WAG N ER comme inscrit dans l'articlede de S&V) ne discute pas la réalité de l'effet placebo, ni s'il serait "seulement psychologique".  Cette vision (dualiste) du psychologique qui serait séparé du cerveau fonde le propos de  C. Tourbe. Or ce n'est pas du tout celle des chercheurs menés par Tor Wager ici: ils cherchent à déterminer si cet effet placebo, bien établi, fonctionne a) grâce à une diminution de la douleur qui parvient par les fibres nerveuses aux aires sensorielles de la douleur (pain matrix en anglais), b) par une gestion de l'affect de la douleur qui en réduirait la sensation, ou c) si simplement les sujets disent moins souffrir car ils pensent que l'expérimentateur attend cela d'eux (compliance).
"The experience of pain arises from both physiological and psychological factors, including one's beliefs and expectations. Thus, placebo treatments that have no intrinsic pharmacological effects may produce analgesia by altering expectations. However controversy exists regarding whether placebos alter sensory pain transmission, pain affect, or simply produce compliance with the suggestions of investigators. " Wager et al. (2004) p. 1162
Ils cherchent d'abord  à déterminer dans quelles zones on peut observer par IRMf une activité accrue ou réduite lorsque cet effet placebo se manifeste.  
Pour cela ils ont développé des méthodes subtiles permettant de distinguer deux conditions (deux situations) avec ou sans l'effet placebo en appliquant une crème annoncée comme efficace ou une crème annoncée comme inefficace comme "témoin" - mais c'est la même crème inefficace qui est appliquée dans tous les cas.  Bien sûr l'expérience est bien randomisée - l'ordre des deux conditions, le lieu d'application etc sont alternés pour neutraliser les effets de séquence, de sensibilité différente etc.). Jump-To-Science : donner envie d'accéder aux articles plutot que vulgariser encourage le lecteur à aller vérifier dans l'article d'origine :  ici

Ainsi la différence de réaction mesurée par IRMf donne des indications sur les zones activées qui permettent d'inférer les mécanismes de l'effet placebo. Wager et al. indiquent que certaines zones du cerveau sont connues pour refléter les effets psychologiques comme la gestion de la douleur (notamment le cortex cingulaire antérieur et le cortex préfrontal). 
Deux autres expériences permettent d'écarter l'hypothèse de compliance, et en discutent les mécanismes.
On voit l'imbrication entre les influx venant de la périphérie et les zones de l'affect qui modulent la perception et régulent la montée du stimulus (fibres afférentes).

"Although our results are consistent with the hypotheses that at least a part of the placebo effect is mediated by afferent pain fiber inhibition, a major portion of the placebo effect may be mediated centrally by changes in specific pain regions. This account acknowledges that pain is a psychologically constructed experience that includes cognitive evaluation of the potential for harm and affect as well as sensory components)." Wager et al. (2004) p. 1166

"Bien que nos résultats soient cohérents avec les hypothèses selon lesquelles au moins une partie de l'effet placebo est médiée par l'inhibition des fibres afférentes de la douleur, une partie majeure de l'effet placebo peut être médiée de manière centrale par des modifications dans des régions  spécifiques de la douleur. Cela reconnaît que la douleur est une expérience psychologiquement construite qui comprend une évaluation cognitive du potentiel de préjudice et d'affect ainsi que des composantes sensorielles)." Traduction automatique retouchée de Wager et al. (2004) p. 1166 Jump-To-Science : donner envie d'accéder aux articles plutot que vulgariser encourage le lecteur à aller vérifier dans l'article d'origine :  ici

D) Un placebo aussi efficace que la chirurgie cérébrale ?

Pour améliorer la qualité de vie des Parkisoniens, on introduit des cellules souche embryonnaires dans une zone précise du cerveau.  Pour vérifier que l'amélioration constatée est bien le résultat de la chirurgie et pas seulement un effet placebo, Freed & al. (2001) ici ont comparé l'efficacité d'une greffe cérébrale à une opération simulée  (sham surgery): pour la moitié des sujets toute l'opération s'est déroulée comme normalement (ils ont trépané (ouvert le crane), mais n'ont pas introduit de cellules). Ni le patient, ni les médecins qui ont fait le suivi ne savaient si l'opération était complète ou sham. Ils ont trouvé que lles bienfaits de l'oération ne résultaient pas seulement de l'effet placebo. Jump-To-Science : donner envie d'accéder aux articles plutot que vulgariser encourage le lecteur à aller vérifier dans l'article d'origine :  ici
  • L'article des chirurgiens Curt R. Freed, et al Transplantation of Embryonic Dopamine Neurons for Severe Parkinson's Disease | intranet.pdf

    • Pour comparer l'ampleur de l'effet de la chirugie et celui de l'effet placebo, une équipe menée par la chercheure Cynthia McRae (2004) ici a interrogé un an plus tard ces patients et leur équipe de suivi sur leur qualité de vie ( avec un questionnaire standard MDS-UDPRS ) et s'ils pensaient avoir reçu la chirurgie complète ou le traitement placebo, la sham surgery. 
    On voit dans la figure 3 de McRae (2004), en comparant la différence que produit le fait de croire avoir reçu l'opération complète dans les deux groupe (différence entre la barre noire et la gris clair) on peut interpréter que l'effet placebo produit une amélioration de 5-6 points - avec opération complète (transplant) ou non. On voit que l'opération complète (différence des 2 barres noires  et des 2 barres blanches) produit un effet de même ampleur (~5 points).

    Fig 3 ci-contre  . (Sham surgery = chirurgie simulée Transplant = patients transplantés) UDPRS exprime l'amélioration de l'état du patient (score UDPRS)  Source: McRae et al. (2004).

    Les résultats suggèrent que l'effet placebo est de même ampleur que l'effet de la réelle transplantation chirurgicale.
    On peut noter que chez les patient sham surgery  mais pensant avoir reçu la transplantation (barre gris clair à gauche), les scores s'améliorent quasiment autant que chez ceux qui - à l'inverse - pensaient avoir reçu sham surgery mais avaient reçu l'opération complète (transplant) (barre noire à droite).
    On sait par ailleurs que plus le patient pense que le traitement est cher, le comprimé volumineux, l'opération complexe, plus l'effet placebo est important. Cf. par exemple:
  • (R.I.), (2015) L'effet placebo : plus il est cher plus il est efficace. Science et Vie IV15 intranet.pdf

    Ces résultats sont plutôt compatibles avaec la vision moniste : les phénomènes psychologiques - ici l'effet placebo - ne peuvent guère être dissociés des effets biologiques. Le fonctionnement de l'organisme serait plutôt un tout intégrant des effets du mental sur le corps et du corps sur le mental.

    • Des exemples pour discuter la dualité corps/esprit que les neurosciences challengent

    Ce qui est intéressant dans ces exemples C et D est qu'ils peuvent -être utilisés en classe pour discuter la pensée dualiste (le psychologique serait distinct du physiologique qu'on mesure par IRMf, il y a des douleurs psychologiques qui seraient "fausses" ou "moins vraies") vs.  la pensée moniste de ces chercheurs pour lesquels les mécanismes (psychologiques aussi) de la douleur se produisent dans le cerveau et que les mesures d'activité IRMf constituent des données importantes pour mieux comprendre notre esprit. Wager et al. disent p. ex que la douleur est autant une élaboration mentale qu'une simple transmission de stimuli depuis la peau. On voit dans l'exemple D que l'effet placebo peut être aussi important que le traitement lui-même. 

    De belles discussions avec les élèves... et pour illustrer leur fonctionnement quand on parle des nerfs, , de la douleur, des structures cérébrales et du fonctinnement du système nerveux en général.

    Pour approfondir …

    Références:

    • Bao, C., Chen, O., Sheng, H., Zhang, J., Luo, Y., Hayes, B. W., Liang, H., Liedtke, W., Ji, R.-R., & Abraham, S. N. (2023). A mast cell–thermoregulatory neuron circuit axis regulates hypothermia in anaphylaxis. Science Immunology, 8(81), eadc9417. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.adc9417
    • Fox, D. (2017, mai 5). Nervous system may play role in severe allergic reactions | Nature News Nature. https://doi.org/10.1038/545020a
    • Freed, C. R., Greene, P. E., Breeze, R. E., Tsai, W.-Y., DuMouchel, W., Kao, R., Dillon, S., Winfield, H., Culver, S., Trojanowski, J. Q., Eidelberg, D., & Fahn, S. (2001). Transplantation of Embryonic Dopamine Neurons for Severe Parkinson's Disease. New England Journal of Medicine, 344(10), 710‑719. https://doi.org/10.1056/NEJM200103083441002
    • Lopez Lloreda, C. (2023, mars 17). Nervous system may play role in severe allergic reactions. Science. https://doi.org/10.1126/science.adh8504
    • McRae, C., Cherin, E., Yamazaki, T. G., Diem, G., Vo, A. H., Russell, D., Ellgring, J. H., Fahn, S., Greene, P., Dillon, S., Winfield, H., Bjugstad, K. B., & Freed, C. R. (2004). Effects of Perceived Treatment on Quality of Life and Medical Outcomes in a Double-blind Placebo Surgery Trial. Archives of General Psychiatry, 61(4), 412–420. https://doi.org/10.1001/archpsyc.61.4.412
    • Tourbe, C. (2004) L'effet placebo diminue bien la douleur , Science et Vie avril 2004 p. 26 ( intranet.jpg )
    • Wager, T. D., Rilling, J. K., Smith, E. E., Sokolik, A., Casey, K. L., Davidson, R. J., Kosslyn, S. M., Rose, R. M., & Cohen, J. D. (2004). Placebo-Induced Changes in fMRI in the Anticipation and Experience of Pain. Science, 303(5661), 1162‑1167. https://doi.org/10.1126/science.1093065
    • Wang, H., Yu, M., Ochani, M., Amella, C. A., Tanovic, M., Susarla, S., Li, J. H., Wang, H., Yang, H., Ulloa, L., Al-Abed, Y., Czura, C. J., & Tracey, K. J. (2003). Nicotinic acetylcholine receptor α7 subunit is an essential regulator of inflammation. Nature, 421(6921), Article 6921. https://doi.org/10.1038/nature01339

    Remerciements

    Merci à Laura Weiss pour une relecture et des commentaires constructifs sur une version préalable de ce texte qui l'ont amélioré.

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