Quant une cellule-souche se divise, l'une reste "souche" et l'autre se différencie... Comment cette asymétrie est-elle déterminée ?

Quant une cellule-souche se divise, l'une reste "souche" et l'autre se différencie...

Les cellules souches se divisent indéfiniment, produisant des cellules qui se différencient et d'autres qui restent, prêtes à se diviser à nouveau. Cette mitose ne produit donc pas 2 cellules identiques, on dit qu'elle est asymétrique. Une étude récente suggère que cette asymétrie résulte d'une différence des centrosomes : le centrosome-mère reste dans la cellule souche et le centrosome nouvellement produit se trouve dans la cellule qui se différencie. Les auteurs supposent que cela détermine l'orientation du fuseau, la position des 2 cellules dans un micro-environnement différent et finalement le destin des cellules.

Fig 1 : Les cellules-souches se divisent pour donner chaque fois une cellule qui se différencie et une qui reste "souche" [img]

Pourquoi des cellules-souches ?

Bien des gens sont perplexes sur le terme de souches associées à ces cellules. Il évoque pour beaucoup une souche d'arbre.

Fig 2 : Une souche d'arole dans le vallon d'Arolla (source : F.Lombard) [img]

Selon le dictionnaire Trésor de la Langue Française : "Base du tronc d'un arbre (ou d'un grand arbuste) prolongée par ses racines. Cette partie étant arrachée ou restant en terre après que l'arbre a été abattu." Mais le terme fait probablement plutôt référence à un carnet à souche qu'on utilisait autrefois.

Fig 3 : Un carnet à souche est un peu comme un paquet de Post-it : on peut y prendre des pages, il en reste encore. (source : F.Lombard) [img]

Selon le dictionnaire Trésor de la Langue Française : "Partie d'un document qui reste attachée à un registre, à un livre ou à un carnet et qui, portant les mêmes indications que la partie détachée, le volant, permet d'en attester l'authenticité. " Il y a deux propriétés qui sont pertinentes ici : une reproduction illimitée : on peut prendre une page, il en restera d'autres (presque indéfiniment), et une asymétrie : les pages qui restent ne sont pas les même que celles qu'on emporte.

Pourquoi cette asymétrie très précise ?

A chaque division des cellules-souches, elles doivent déroger à la symétrie parfaite de la mitose. Issues d'une seule cellule, elle vont devenir très différentes : l'une doit rester sur place, capable de se diviser, peu différenciée et l'autre doit se différencier, en général s'éloigner et perdre sa capacité à se diviser. On s'intéresse beaucoup à ce qui détermine la différenciation de ces cellules, mais si l'une des 2 cellules ne restait pas chaque fois "souche", elles risqueraient de s'amenuiser et venir à manquer.

Comment cette asymétrie est-elle déterminée ?

Comment cette asymétrie se produit est un peu plus clair depuis une recherche récemment publiée par Yamashita et al (2010) , qu'analysent Spradling, A. et al (2010)The Mother of All Stem Cells.

Les centrosomes semblent être la cause de l' asymétrie : lors de leur duplication le centrosome original appelé centrosome-mère reste différent de sa copie : il contient des structures différentes et semble capable de recruter plus de tubuline.

La duplication du centrosome: un rappel

Compléments d'info. sur la duplication des centrosomes tirés du Alberts on-line

Fig 4 : La duplication des centrosomes au cours du cycle cellulaire [img]Source :Alberts on-line Figure complète

Fig 5 : Le fuseau se développe perpendiculairement à la position initiale du centrosome [img]D'après :Alberts on-line Figure complète

L'expérience de Yamashita

L'expérience de Yamashita et al (2010) a consisté à marquer dans les cellules souches de testicules chez Drosophila melanogaster une protéine du centrosome différemment chez le centrosome mère et fille, permettant ainsi de suivre leurs déplacements

Fig 5 : B : Le marquage du Centrosome permet de suivre quelle cellule ils occuperont : notez bien que le 1 le centrosome-mère reste dans la cellule d'origine "souche" [img]D'après :Yamashita Figure complète

L'expérience a montré que le centrosome-mère reste dans la cellule d'origine qui fonctionne comme "souche". Ce centrosome-mère reste du coté fixé (hub) (il s'ancre durant l'interphase dans la jonction adhérente par des microtubules) et se retrouve dans la cellule-souche. Le même centrosome-mère se maintient donc dans la cellule qui reste (hub-proximal) et le nouveau centrosome est produit dans la cellule nouvelle qui va se différencier (hub-distal). Cela détermine aussi l'orientation asymétrique du fuseau : le fuseau se développe perpendiculairement à la position initiale du centrosome. De plus le centrosome-mère restant plus proche du hub détemine laquelle des cellules produites se trouve dans l'environnement spécial appelé "niche" du hub qui la maintient fonctionellement "souche"

Fig 6 : La transmission des centrosomes et le destin des cellules-filles . lors de la division des cellules-souches du testicule de Drosophile , lecentrosome-mère reste adjacent au hub. La capacité plus grande à associer les microtubules stabilise probablement son associaiton avec la jonciton adhérente et les cellules du hub, facilitant la fonction de cellule souche. [img]Source :Spradling, Al. et al (2010) figure complète

Les auteurs se demandent si la transmission asymétrique du centrosome serait le "secret de la fonction des cellules-souches" ou un effet d'une cause plus profonde. D'autres part il faudra des expériences chez d'autres espèces pour vérifier la généralité de cette conclusion et explorer quel rôle ce mécanisme d'asymétrie joue dans la stabilité et la longévité remarquable des cellules souches.

Un mécanisme plutôt que de la magie ou une intention ?

Evidemment on a expliqué un niveau du mécanisme et cela engendre de nouvelles questions. Quelles sont les différences décisives entre les centrosomes mère et fille, par exemple n'est pas expliqué ici. Mais on est entré dans une vision moléculaire : on parle de molécules. Sans vouloir prétendre que ce paradigme moléculaire serait le seul valable, c'est celui qui domine la biologie actuelle et s'est avéré très fécond jusque-là. Il est peut-être en train de céder le pas à un paradigme plus basé sur l'information, mais ce ne sera pas de sitôt. Aider les élèves a appréhender cette vision moléculaire de la vie c'est leur donner un regard incontestablement puissant pour comprendre le vivant. Réaliser que ce n'est pas le seul possible viendra avec la maturité, ...probablement.

Sources

• Alberts, B., Bray, D., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., & Watson, J. (2002). Molecular biology of the cell. New York. Alberts on-line
• Purnell Beverly(30 January 2007) Exploiting Your Niche Sci. STKE 2007 (371), tw40. [DOI: 10.1126/stke.3712007tw40] | Abstract »
• Spradling, Allan C. and Zheng, Yixian. (2010)The Mother of All Stem Cells? Science 26 January 2007: Vol. 315. no. 5811, pp. 469 - 470 DOI: 10.1126/science.1138237
• Yamashita,Y. M., Mahowald,A. P., Perlin, J. R., Fuller, M. T., Science 315, 518 (2007).

La division d'une cellule se produit quand elle est assez grande...

... mais comment elle le sait ?

Evidemment elle ne le sait pas ! Une telle formulation impliquerait une conscience chez la cellule et encourage une vision animiste où les cellules veulent grandir, les bactéries veulent nous rendre malades etc. Penser toute la biologie en termes d'intention va constituer un obstacle pour comprendre les mécanismes qui sont au coeur de la biologie actuelle et particulièrement de l'évolution.

Donc :Quel mécanisme active la division quand la cellule est assez grande ?

On sait bien que les cellules se divisent lorsqu'elles ont atteint une taille donnée. Comment une taille donnée peut activer la division était encore mystérieux jusque récemment et la question souvent éludée. (Cf par exemple le dossier du CNRS avec une belle animation : "La cellule continue de grossir et synthétise des protéines en vue de la mitose.").

Quel effet aurait une division à n'importe quel moment ?

Cette taille à partir de laquelle la cellule se divise doit être précisément mesurée. En effet si la cellule se divise trop tôt, les cellules seront plus petites à chaque division et si c'est trop tard, les cellules deviendront à chaque cycle plus grandes. Il y a donc un mécanisme qui mesure la taille de la cellule.

Activer CDK c'est activer la mitose

On savait déjà que le complexe cyclin-dependent kinase (CDK) en se liant a des cyclines est au coeur de l'activation de la réplication de l'ADN et de la mitose. Et plusieurs mécanismes contrôlent son activation. (Approfondissmement ici dans le Alberts on-line )

Deux études indépendantes par Martin et Berthelot-Grosjean (de Lausanne) et par Moseley et al. rapportées par Kenneth E. Sawin dans Nature News and Views ont démontré qu'il s'agit d'un gradient d'une protéine produite aux extrémités de la cellule qui inhibe la division en bloquant une protéine sur la membrane au milieu de la cellule. au moins chez les levures (Schizosaccharomyces pombe).

Pom1 aux extrémités diffuse au centre et bloque la division

Ces études ont montré que la protéine Pom1 est produite durant l'interphase aux extrémités de la cellule, qu'elle diffuse et inhibe les protéines Cdr1 et Cdr2 situées au milieu de la cellule (cf figure 1 : nodes) et une cascade d'évènements inactive CDK. Quand la cellule atteint une certaine taille, la concentration de Pom1 parvenant à des molécules Cdr situées au centre (nodes) ne suffit plus à inhiber cette cascade et CDK cesse d'être bloquée : elle est activée et la mitose s'enclenche.

Fig 1 :La concentration de la protéine kinase Pom1 (dégradé vert) est maximale aux extrémités de la cellule. a) Elle active des protéines cdr (rouge ou bleu selon son état d'activation qui inactivent la cyclin-dependent kinase (CDK) et empêche l'entrée en mitose. b) Quand les cellules sont plus allongées le gradient de Pom1 n'atteint pas les nodes (points rouges), et finalement entraine la phosphorylation de Cdk1 et l'entrée dans la mitose.[img]Source : Sawin, K. E.

Pour Sawin, ce modèle est élégant, mais pose aussi de nouvelles questions... Comment Pom1 inhibe-t-il Cdr2 ? Et la généralité de ce mécanisme reste une question ouverte : on a des raisons de penser que d'autres mécanismes existeraient. L'accès aux base de données bioinformatiques des protéines permet d'explorer en classe avec les élèves cette question d'autres organismes ont-ils aussi POM1 ? On peut chercher la protéine POM1 et observer chez quels organismes elle est disponible.

• La protéine POM1 : toutes les entrées pour des protéines de ce nom
• La protéine POM1 chez la levure ( Schizosaccharomyces pombe) sur Uniprot : Q09690

Actuellement on dispose d'informations dans cette base attestant son existence chez plusieurs organismes eucaryotes, des parasites, des champignons et des moustiques. Evidemment cela pose plus de questions que cela ne donne de réponses, mais au moins l'existence de cette protéine chez d'autres organismes est une petite pierre posée pour mieux comprendre l'évolution plus tard. On peut voir ces entrées réparties par taxonomie ici.
Fig 2 :POM1 est présent chez plusieurs organismes [img]Source UniProt

Cette répartition par groupe taxonomique peut être produite aisément – et même par les élèves – pour n'importe quelle protéine par exemple pour l'insuline. Une démarche expérimentale est possible en guidant les élèves à travers ces bases de données... cf cours de formation à l'infobiologie.

Des documents pour les élèves en français ?

Science et Vie fait allusion à cette publication en la vulgarisant et offre au lecteur une vision simplifiée : ce ne serait que POM1.

• "Ce qui déclenche la division cellulaire" -Science et Vie -VIII-09 extraits intranet.jpg

Cette brève de recherche permet déjà de dépasser la vision magique ou animiste : on propose un mécanisme possible, de nature moléculaire mais sans l'intégrer dans un ensemble de voies biochimiques où il prendrait tout son sens. L'usage qu'on envisage de ce document est donc décisif autant que son contenu. La question du niveau de formulation souhaité pour les documents dépend du niveau des élèves, de l'accompagnement dont ils vont disposer, et de leur focalisation par des questions qu'ils se seraient appropriées. un document destiné à susciter le questionnement n'est pas le même qu'un document destiné à donner des réponses à un élève qui s'est approprié une question. Et le document que le-la maitre-sse souhaite est parfois plus proche de la publication d'origine que celui pour les élèves. Ces Bio-Tremplins veulent faciliter l'accès de chacun aux document appropriés dans cette percolation depuis la publication d'un article de recherche, par des résumés dans Nature ou Science puis La Recherche et Science et Vie.

Sources

• Alberts, B., Bray, D., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., & Watson, J. (2002). Molecular biology of the cell. New York. On-line
• "Ce qui déclenche la division cellulaire" -Science et Vie -VIII-09 extraits intranet.jpg
• Martin, S. G. & Berthelot-Grosjean, M. Nature 459, 852–856 (2009). | Article |
• Moseley, J. B., Mayeux, A., Paoletti, A. & Nurse, P. Nature 459, 857–860 (2009). | Article |
• Sawin, K. E. (2009). Cell cycle: Cell division brought down to size. Nature, 459(7248), 782-783.

Mise à jour le 28 II 010 : correction du code et de quelques erreurs typographiques.

"Vers une société politique mondiale?" - Une communauté à la mesure de l'Homme par Nicolas Michel

Pour ouvrir le semestre de printemps de l'UNIGE, Nicolas Michel, ancien Secrétaire général adjoint aux affaires juridiques des Nations unies et professeur de droit international à l'UNIGE et à l'IHEID, donnera une conférence le mardi 2 mars à 18h30, à Uni Dufour. Dans son exposé, il tentera de démontrer que les défis auxquels est confrontée la communauté internationale d'aujourd'hui en matière de climat, de catastrophes naturelles, de crises humanitaires et de gestion des ressources -- autant de sources potentielles de conflits -- exigent le courage d'arrêter un objectif ambitieux, celui de créer une véritable société politique mondiale.

Universitaire et praticien de la diplomatie juridique internationale, Nicolas Michel est encore aujourd'hui Conseiller spécial du Secrétaire général des Nations unies en tant que médiateur. Lors de sa conférence, il montrera pourquoi et comment la communauté internationale actuelle, conçue comme un ensemble d'Etats souverains, doit évoluer pour devenir une société à la mesure de l'Homme. Orientée par la recherche du bien commun, cette approche veut situer dans une juste perspective l'être humain, la société civile, le secteur privé et les collectivités publiques du niveau local à la communauté mondiale.

http://www.unige.ch/presse/unilist/2010/affiche_michel.pdf

"Vers une société politique mondiale?"
- Une communauté à la mesure de l'Homme

par Nicolas Michel, ancien Secrétaire général adjoint aux affaires juridiques des Nations unies et professeur de droit international

Mardi 2 mars 10
18h30 - Uni Dufour

L'expo génome voyage au coeur du vivant - 106'000 visiteurs et des ressources pour enseigner !

L'expo génome humain bientôt finie mais durable !

Ile Rousseau http://www.unige.ch/genome

L'exposition sur le génome humain a attiré un public très abondant : plus de 106'000 visiteurs l'ont déjà visitée ! Il reste encore quelques jours pour en profiter....
PROLONGATIONS JUSQU’AU 28 FEVRIER 2010

Fig 1 : Le nombre de participants avait déjà dépassé les 100'000 à fin janvier : beau succès ! [img]Source C. Brockmann

Même si on y est allé, même si on n'y est pas allé, même pour les nombreux lecteurs internationaux de ces Bio-Tremplins cette expo offre des retombées éducatives intéressantes. Notamment les "gènes de la semaine" qui font vivre ce génome en illustrant un gène par jour avec une interview d'un spécialiste sur un gène par semaine

Rendre vivant le génome...

Pour les élèves le génome reste très abstrait, surtout en tant que séquence. Or ces séquences sont de plus en plus la "matière à expérimenter " des chercheurs. Au coeur de la biologie actuelle,on glisse d'un ADN vu comme molécule vers un ADN vu comme séquence ! Prendre conscience de la place centrale que ces séquences occupent dans la façon de pratiquer la biologie, discuter comment et où intégrer ces nouvelles approches de la biologie dans les cours sont des questions qu'on ne peut bientôt plus éluder...

Il y avait eu l'expo de Chromosome Walk

Chromosome walk.

En 2008 l'ISB avait fait une expo plus modeste mais tout à fait remarquable aussi et qui propose encore des ressources pour illustrer les gènes notables sur chaque chromosome : le gène qui nous rend la vitamine C nécessaire sur le Chr 8 par exemple. Cf. Quelques caractéristiques des chromosomes humains à disposition)

Cette exposition "génome voyage au coeur du vivant" propose des ressources bienvenues

Par exemple pour la semaine de Noel nous avions 7 gènes qui pourraient intéresser les élèves :

Lundi 21 décembre		Le gène HERC2 associé à la couleur bleue des yeux.
Mardi 22 décembre		Le gène HEXA impliqué dans la maladie de Tay-Sachs.
Mercredi 23 décembre		Le gène HBA1 est défectueux chez les individus atteints d'alpha-thalassémie.
Jeudi 24 décembre		ABCC11 code pour une protéine impliquée dans la qualité (grasse ou sèche) du cérumen (cire de l'oreille).
Vendredi 25 décembre		Le gène MC1R est impliqué dans la couleur de la peau, des cheveux et des yeux. En savoir plus sur MC1R
Samedi 26 décembre		5-HTT code pour le transporteur de la sérotonine. En savoir plus sur 5-HTT
Dimanche 27 décembre		Des mutations dans le gène BRCA1 sont à l'origine de formes héréditaires du cancer du sein.

Le gène d'accord... mais nous voyons et vivons de protéines !

Effectivement ce tableau - destiné au grand public - renforce la confusion entre gène et protéine correspondante en présentant des caractéristiques phénotypiques à côté du nom du gène. Vous saurez faire la différence, mais les élèves auront probablement besoin d'être aidés à faire cette distinction.

Du nom du gène à la fonction, aux séquence et aux phénotypes

A partir du nom du gène on peut accéder aux informations de séquence, sur la fonction de la protéine correspondante, etc dans la base UniProt

• Par exemple, pour le 27, le tristement célèbre BRCA1 (prononcer braca) est répertorié ici P38398 (BRCA1_HUMAN)
• On y apprend qu'il est impliqué dans la réparation d'ADN et le maintien de l'intégrité génomique. Plus de détails dans le § Function
• Un lien sur OMIM 113705 complète avec "BRCA1 plays critical roles in DNA repair, cell cycle checkpoint control, and maintenance of genomic stability. "

L'ouvrage de référence on-line Genes and Diseases donne un très bon résumé des effets de ce gène quand il est muté sur les risque de cancer du sein.ici Ainsi on peut accéder à de nombreux exemples qui rendront plus authentiques nos cours

Quels risques BRACA1 ?

Pour connaitre ce risque le nom du gène permet de trouver au national cancer institute que :

• Le risque d'avoir un cancer du sein au cours de la vie est de 12%, en général, il est de 60% pour les femmes portant une mutation défavorable de BRCA1
• Le risque est aussi accru pour les hommes

Gageons que ce gène-là intéressera les élèves, mais aidons-les à ne pas paniquer et prenons garde au fait qu'il risque d'y avoir dans les classes les élèves dont les proches ont souffert ou souffrent de cancer du sein !

Le gène de la couleur de la peau ?

Pour le jour de noël : "Le gène MC1R est impliqué dans la couleur de la peau, des cheveux et des yeux. En savoir plus sur MC1R" On y accède à une petite vidéo (2:24) du Prof. Milinkovitch Il décrit avec une clarté remarquable la manière dont les mutations de ce récepteur de la mélanocortine de type 1 changent la couleur des poils des plumes et de de la peau chez divers animaux dont les humains. Cette vidéo peut être exploitée comme document pour discuter de l'unité du vivant qui est mise en évidence par l'unicité de ce mécanisme à travers le monde des vertébrés.

Une petite vidéo par semaine !

Il y a ainsi de très nombreuses petites vidéos faites avec TSR découvertes où un-e chercheur-e rend vivant un gène en parlant des effets de la protéine correspondante.

• Gène codant pour la protéine SRY qui induit le développement des testicules. En savoir plus sur SRY
• VNR1R1 code pour un récepteur aux phéromones présent dans la muqueuse nasale chez l'humain. En savoir plus sur VNR1R1
• Un télomère est une région d'ADN répétitif, aux extrémités d'un chromosome, qui protègent ces extrémités. Ils sont comparés au morceaux de plastique, présents au bout des lacets, qui les empêchent de se dérouler. Les télomères sont pour la plupart encore non-séquencés. En savoir plus sur les télomères
• Le gène SRP54 est important pour l'adressage des protéines nouvellement produites. En savoir plus sur SRP 54
• etc.

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On peut retrouver les gènes de la semaine depuis le site mais aussi dans cette liste

• semaine 1
• semaine 2
• semaine 3
• semaine 4
• semaine 5
• semaine 6
• semaine 7
• semaine 8
• semaine 9
• semaine 10
• semaine 11
• semaine 13
• semaine 14 (bientôt)
• semaine 15 (bientôt)
• semaine 16 (bientôt)

Souhaitons que ces ressources restent disponibles encore longtemps.

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