Pourquoi la nicotine ne tue pas !

Enfin pas tout de suite...

Si la nicotine avait chez l'humain autant d'affinité avec les récepteurs des muscle que ceux du cerveau, une seule cigarette tuerait. On sait que la nicotine - un alcaloide - est produite par la plante Nicotiana tabacum comme insecticide puissant et qu'elle paralyse les insectes en activant les synapses à acétylcholine qui contrôlent les muscles. Des chercheurs ont finalement trouvé pourquoi la molécule agit chez les humains sur le cerveau (dépendance, etc) mais pas sur les muscles, évitant la paralysie. pour les auteurs cela pourrait aider à comprendre la dépendance au tabac.
Fig. 1 : La plante du tabac est protégée des insectes par la nicotine qu'elle produit. [img]Source : Encyclopedia Of Life

Une solanacée : presque toutes toxiques !

Selon wikipedia "le nom générique Nicotiana fait référence à Jean Nicot, ambassadeur de France à Lisbonne qui a introduit le tabac à la cour du roi de France" Nicotiana tabacum est de la famille des Solanacées qui sont pour la plupart toxiques comme la belladone, le datura, avec quelques exceptions bien agréables comme la tomate, l'aubergine et la pomme de terres. Et encore il faut éviter les autres parties de la plante que le fruit ou le tubercule. Elle a de fort jolies fleurs cf. fig 2.

• Nicotiana tabacum @ NCBI taxonomy browser, toute la taxonomie de la plante
• Nicotiana tabacum@ Encyclopedia Of Life : des informations sérieuses sur la plante.
• Notes on poisoning: Nicotiana tabacum @ Gouvernement du Canada

Fig. 2 : La fleur du tabac est fort belle et ressemble à celles des tomates et des pomme de terre : c'est une Solanacée. [img]Source : Wikipedia

Un acide aminé différent et la nicotine est une drogue plutôt qu'un poison mortel !

Dans une news de Science (ici) Haley Stephenson rapporte que des chercheurs de l'équipe de Dennis Dougherty, au California Institute of Technology in Pasadena, (Xiu et al 2009) ont exploré la liaison que fait la nicotine dans les récepteurs à l'acétylcholine. L'interaction se fait sur une partie du récepteur - négative et de la nicotine - positive ("box" dans la figure 3)
 
Fig. 3 : La Nicotine (au centre) dans le site d'interaction du récepteur du cerveau "box." En rouge l'interaction avec Trp. [img]Source : Dennis Dougherty
Les récepteurs humains du cerveau et du muscle diffèrent par un acide aminé : une lysine pour le cerveau et une glycine pour le muscle. Selon Purves, on les appelle récepteurs nicotiniques (nicotinic ACh Receptor nAChR) parce qu'on a trouvé qu'ils sont sensibles à la nicotine. On ne savait pas pourquoi. puisqu'ils sont normalement activés par l'Acétylcholine. C'est en fait plutôt l'inverse : l'évolution a sélectioné les plantes de tabac qui produisaient une molécule paralysant les insectes, car ces plants-là se sont fait bien moins grignoter par les insectes Haley Stephenson explique que cette sensibilité est très différente selon les récepteurs. Le récepteur du cerveau ( α4β2) a ainsi beaucoup plus d'affinité à la nicotine, alors que celui du muscle est parfaitement adapté à l'acétylcholine. Les chercheurs ont mis en évidence que la lysine modifie la forme du site d'interaction rendant la charge négative plus accessible à la nicotine. Il s'agit d'une une interaction cation-pi avec la tryptophane Trp 149 pour être précis. Cette interaction amplificatrice pour la nicotine ne se fait pas dans les récepteurs du muscle qui y sont donc bien moins sensibles. Compléments d'information : Cholinergic Receptors | Purves on-line
Fig 2 : La strucure du nicotinic ACh receptor (nAChR). [img]Source :Purves : Figure complète.

En changeant l'acide aminé du récepteur musculaire Gyl-> Lys ils l'ont rendu tout aussi sensible à la nicotine. Prouvant ainsi le rôle décisif de cette variation d'une acide aminé qui a un effet à distance sur l'interaction avec la Trp 149.

• Visualiser avec JMol la Structure 1I9B en 3-d @ pdb (chez l'escargot comme mentinnée dans l'article)
• Diverses sous-unités du Neuronal acetylcholine receptor @ Uniprot.
• M.-C. Blatter de Uniprot précise que dans l'entrée UniProt P02708 (correspondant à la sous-unité alpha), on retrouve la mutation naturelle Gly -> Ser (G -> S : en position 198...) qui est impliquée dans la 'congenital myasthenic syndrome' (SCCMS) (ici). On retrouve également dans la séquence de cette protéine en position 194 le fameux Trp (W). Remarque: La numérotation des acides aminés est une galère: elle dépend de l'espèce, de la construction (cDNA) utilisée pour l'expression in vitro de la protéine ou l'étude de sa structure 3D.

On l'a échappé belle ?

...ou pas !

"Heureusement que cela ne se produit pas dans le corps", dit Mark Levandoski, un chimiste au Grinnell College / Iowa, "fumer déclencherait immédiatement des contractions anormales qui paralyseraient les muscles, notamment ceux impliqués dans la respiration" Je crois qu'il se trompe : si l'insecticide du tabac était mortel aussi pour les humains, après que le premier ait essayé et était mort dans des convulsions il n'y aurait pas beaucoup de fumeurs et le tabac ne causerait pas un mort toutes les 45 minutes environ rien qu'en Suisse !

Pourquoi ces différences ?

Quelles pourraient être les causes de ces différences du récepteur à l'Acétylcholine reste un mystère pour les chercheurs. Ces variations mettent cependant en évidence combien le vivant est fait de subtiles différences, les variations qui sont la matière première de l'évolution. Dans le cas de ce récepteur de si petites différences produisent des effets très différents, on devine comment la sélection peut produire de fort différentes adaptations sur la base de si petites différences !
Pour les auteurs une meilleure connaissance de ces interactions devrait aider à comprendre - et peut-être traiter - la dépendance au tabac, mais aussi des maladies comme la maladie d'Alzheimer, l'autisme, le Parkinson, et la schizophrénie. On comprend la nécessité de montrer que la recherche a des retombées utiles, mais à promettre sans être sûr de pouvoir tenir tous ces espoirs on risque finalement de décevoir,... Ne serait-il pas plus utile de montrer au public l'importance a long terme de la recherche fondamentale... nous y reviendrons.

Sources

• Stephenson, Haley. (2009) Why Nicotine Prefers Brains Over Brawn ScienceNOW Daily News 2 March 2009
• Xinan Xiu, Nyssa L. Puskar, Jai A. P. Shanata, Henry A. Lester and Dennis A. Dougherty Nicotine Binding to Brain Receptors Requires a Strong Cation-π Interaction Nature. 2009 March 26; 458(7237): 534–537Published online 2009 March 1. doi: 10.1038/nature07768.
• Purves, D., Augustine, G. J., Fitzpatrick, D., Katz, L. C., Williams, M. S., & O., M. J. (2001). Neuroscience. Sunderland, MA, USA: Sinauer Associates, Inc. Purves on-line