jeudi 8 avril 2021

les erreurs dans le caryotype comme facteur central de la fertilité : causes et mécanismes

La fertilité maximale entre 20 et 30 : déterminée par les aneuploidies ?

Qui n'a pas entendu parler de la courbe de fertilité féminine en "U" inversé avec un maximum entre 20 et 30 ans. Mais qui sait en expliquer les causes ? 
Des recherches récentes suggèrent que les erreurs lors de la méiose résultant en un nombre incorrect de chromosomes dans l'ovule (aneuploidie) sont un facteur important des variations de la fertilité humaine au cours de la vie reproductive.
Le gain ou la perte d'un chromosome - ou aneuploïdie - agit comme l'un des principaux déclencheurs d'infertilité et d'arrêt de grossesse chez l'humain. Ces anomalies chromosomiques touchent plus de 40% des ovules chez les femmes aux deux extrémités du spectre d'âge, c'est-à-dire les très jeunes filles ainsi que les femmes en âge de maternité avancé.  (Wartosch, et al. 2021)  Traduction automatique retouchée
Les futurs ovules restent des dizaines d'années bloqués en cours de méiose, les chromatides restant "collés" très longtemps grâce à la cohésine. Cette liaison entre les chromatides est très forte chez les très jeunes femmes  et diminue avec les années, explique Jennifer Gruhn, dans un podcast de Science. Quand cette liaison est encore  trop forte  cela peut conduire à des non-disjonctions  et lorsqu'elle est trop faible à des séparations prématurées ou incorrectes des chromatides Dans les deux cas le nombre incorrect de chromosomes dans l'ovule risque fort d'empêcher la grossesse d'aller à son terme. Gruhn, et al (2019 analysent dans une perspective évolutive ces mécanismes pour explique la courbe en U.
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La meiose ovocytaire : un processus complexe

Dans la méiose ovocytaire, la réplication de l'ADN et la recombinaison méiotique - au cours du développement du fœtus  de le future mère - s'arrête au stade diplotène […]. À ce stade, les chromosomes homologues sont attachés ensemble dans une configuration bivalente en raison de la recombinaison croisée entre les chromosomes homologues et de la cohésion entre les chromatides soeurs. Cette configuration bivalente doit être maintenue pendant des décennies jusqu'à l'ovulation, lorsque la méiose I (MI) est terminée et que les chromosomes homologues se séparent, réduisant de moitié le nombre de chromosomes. Cet arrêt prolongé ainsi que les configurations de recombinaison vulnérables sont deux raisons majeures pour lesquelles l'aneuploïdie dans les ovules humains est au moins un ordre de grandeur plus élevée que dans les le spermatozides. Le futur ovule s'arrête à la métaphase II et ne termine la deuxième division méiotique, où les chromatides sœurs se séparent, que lors de la fécondation par le sperme (figure 1A) (Wartosch, et al 2021) Traduction automatique retouchée
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Fig 1: Erreurs de ségrégation durant la méiose I et de la méiose II et leur dépendance de l'âge dans les ovocytes humains. (A) Modèles de ségrégation chromosomique dans la méiose I et la méiose II. (B) La courbe en U de l'aneuploïdie dans les ovocytes humains (ligne rouge en pointillé) est une compilation des trois événements de mauvaise ségrégation chromosomique - MI NDJ (bleu), PSSC (orange) et RS (jaune) - qui agissent de manière dépendante de l'âge  . MI NDJ, MI non-disjonction; PSSC, séparation prématurée des chromatides soeurs; RS, ségrégation inverse   [img]. Source : (Wartosch, et al. 2021)

Les mécanismes de la différence de fertilité en fonction de l'âge

Gruhn et al. (2019) indiquent que cette courbe en U inversé de la fécondité provient d'erreurs chromosomiques dans la formation des ovules humains, qui entraînent un déséquilibre génomique et des pertes de grossesses cf Fig 1 B qui montre la fréquence des aneuploidies en rouge.
Les types d'erreur les plus fréquentes ainsi que les chromosomes affectés dans les groupes d'âge jeune et avancé sont différents, ce qui suggère que deux mécanismes chromosomiques distincts produisent la réduction de la fertilité vers les deux extrémités de la courbe en U inversé. Selon Gruhn, et al. (2019) l'évolution a sélectionné là un équilibre entre les risques de la grossesse et la nécessité évolutive de la procréation.
Les auteurs montrent que la structure chromosomique s'érode principalement avec l'âge, agissant comme une «horloge moléculaire» pour la sénescence reproductive.  (Gruhn, et al 2019) Traduction automatique retouchée
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La cohésine se dissocie avec l'âge ce qui détermine la séparation correcte ou non des chromatides

Wartosch, et al. montrent bien dans la figure 2B comment la cohésine tient ensemble les chromosomes durant des décennies jusqu'à la séparation avant l'ovulation. Or la cohésine se dissocie des chromosomes avec le temps (Cf. Fig. 2B).  Ainsi la liaison entre les chromatides est très forte chez les très jeunes femmes ( 2B gauche) et le risque de Non Disjonction (NDJ en bleu dans la figure 1B) serait plus important, produisant un ovocyte II avec deux chromatides identique ou aucun ( Figure 1A 2ème ligne 2ème cas).
Pour les femmes très jeunes Gruhn, et al. (2019) sont plus nuancés "a separate, and currently unclear, mechanism causes increased rates of MI NDJ in young females."
Les deux articles indiquent que plus tard, quand cette liaison devient trop faible cela peut conduire à des séparation prématurée des chromatides sœurs (PSSC, orange dans la figure 1B), et à des ségrégation inverse des chromatide (RS, jaune dans la figure 1B). Les diverses formes que peuvent prendre les chromatides lors de problèmes de disjonction dans les ovocytes plus âgés est illustré dans la cf Figure 2 C.  encourage le lecteur à aller vérifier dans l'article d'origine :  ici


Fig 2: Changements structurels et alignements alternatifs des chromosomes au cours de la méiose I (MI). (A) Pendant la métaphase MI, les bivalents s'alignent sur la plaque équatoriale du fuseau méiotique avant que les chromosomes ne soient séparés. (B) La cohésine  se dissocie des chromosomes avec l'âge de la femme. (C) Schéma illustrant les modifications de structure des bivalents chromosomiques avec l'âge maternel qui avance.  [img]. Source : (Wartosch, et al. 2021)

Apprendre des termes et une séquence d'étapes ou comprendre le mécanisme ?

Les deux bien sûr !
Mais il est tellement plus facile de composer des exercices et des questions de type descriptif pour les évaluations comme nommer les structures sur cette figure, placer les images dans le bon ordre, combien de chromatides à tel stade de la méiose, … De plus comme ces questions sont bien ancrées dans les habitudes et pratiques, qu'elles sont socialement reconnues (les parents, les autorités les reconnaissent …) le risque est grand - comme l'a montré Chevallard, (1991) avec  la transposition didactique - qu'on finisse par se rabattre sur ce premier type de questions descriptives. 
Mais les plans d'études donnent pour mission à l'enseignement des sciences d'aider comprendre (prédire, expliquer les phénomènes) et participer aux décisions des futurs citoyens.
N'est-il pas possible de préparer nos élèves à être évalués sur des questions de compréhension, portant sur le mécanisme :
-Avec les modèles vus en classe que se passerait-il si on dissociait la cohésine dans des ovocytes de femmes a)  très jeunes, b) plus mûres  : quelles incidences sur la fécondité ? Justifiez votre réponse en indiquant l'effet de la cohésine et sa variation au cours de la vie reproductive d'une femme:
-Avec les modèles vus en classe que se passerait-il (en termes d'aneuploidies et de fécondité)  si on transplantait un ovocyte de femme jeune chez une femme plus mûre. Justifiez votre réponse en indiquant l'effet de la cohésine et sa variation au cours de la vie reproductive d'une femme:
-Avec les modèles vus en classe que se passerait-il  (quels stades de ma méiose se passeraient correctement, lesquels non, et pourquoi) si le fuseau était absent ( colchicine)
- Que se passerait-il si les chromosomes homologues ne s'appariaient pas dans la prophase I.
Pour une espèce où N=3, former deux  schémas comparant a) la situation normale et b) ce qui pourrait se passer sans appariement : Dessiner pour a) et b)  la métaphase I, la télophase I, la métaphase II et les gamètes ?

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Références:

  • Chevallard, Y. (1991). La transposition didactique. Du savoir savant au savoir enseigné (2e éd. revue et augmentée, 1985 lre). La Pensée sauvage.
  • Gruhn, J. R., Zielinska, A. P., Shukla, V., Blanshard, R., Capalbo, A., Cimadomo, D., Nikiforov, D., Chan, A. C.-H., Newnham, L. J., Vogel, I., Scarica, C., Krapchev, M., Taylor, D., Kristensen, S. G., Cheng, J., Ernst, E., Bjørn, A.-M. B., Colmorn, L. B., Blayney, M., … Hoffmann, E. R. (2019). Chromosome errors in human eggs shape natural fertility over reproductive life span. Science, 365(6460), 1466‑1469. https://doi.org/10.1126/science.aav7321
  • Wartosch, L., Schindler, K., Schuh, M., Gruhn, J. R., Hoffmann, E. R., McCoy, R. C., & Xing, J. (2021). Origins and mechanisms leading to aneuploidy in human eggs. Prenatal Diagnosis, n/a(n/a).https://doi.org/10.1002/pd.5927

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