mardi 6 octobre 2009

L'idée qu'un gène soit bon ou mauvais est ... inadaptée ?

Alors que les progrès de la génomique révèlent de plus en plus de gènes associés à une maladie, chaque publication de "la découverte du gène de ..." engendre ou renforce l'idée qu'il y a des bons et des mauvais gènes.

La maladie qui sauve la vie ?

Figure A shows normal red blood cells flowing freely in a blood vessel. The inset image shows a cross-section of a normal red blood cell with normal hemoglobin. Figure B shows abnormal, sickled red blood cells clumping and blocking blood flow in a blood vessel. (Other cells also may play a role in this clumping process.) The inset image shows a cross-section of a sickle cell with abnormal hemoglobin.Chacun connait l'exemple de l'anémie falciforme (Drépanocytose pour les érudits) qui provient d'une mutation du gène pour l'hémoglobine bêta (HBB) sur le chromosome 11. Pour les homozygotes - en cas d'oxygène sanguin réduit - l'hémoglobine peut polymériser, former de longues aiguille et déformer les globule rouges, qui obstruent alors les vaisseaux, causent des douleurs et des dégâts aux organes. [image animée ]
Mais elle protège de la malaria les porteurs sains (les hétérozygotes) et les malades.
Figure 1 : les globules SS sont plus rigides et obstruent plus facilement les capillaires. source Diseases and Conditions Index (DCI)
On voit que la question de savoir si l'allèle S (Sickle) est bon ou mauvais dépend du milieu : au Congo où la malaria sévit c'est au total un très fort avantage, en Scandinavie c'est seulement un allèle très défavorable. Et effectivement on trouve l'allèle S très abondamment chez les habitants des régions tropicales qui ont été infestées de la malaria depuis longtemps et presque jamais ailleurs.
répartition géographique de l'anémie falciformerépartition du paludisme
Figure 2 : La répartition de l'anémie falciforme ressemble bien à celle du paludisme. Source Touzet Hélène.Bien que la maladie soit qualifiée d'"autosomiale récessive", je militerais pour parler dans le contexte éducatif de codominance avec un 3ème phénotype : résistant-à-la-malaria-mais-pas-anémique. Pour éviter d'implanter ou de renforcer une conception qui fera obstacle lors de l'étude de l'évolution.

La surdité qui aide à cicatriser ?

Un enfant sur 1000 est atteint de surdité congénitale. Selon une news de Nature (Abbott, Alison. 2006) intranet.pdf, l'équipe de David Kelsell a montré que le gène responsable de certaines des surdités congénitales (implicant CX26) a aussi un effet très favorable : cet allèle permet une cicatrisation nettement meilleure même chez les hétérozygotes. La peau est aussi plus épaisse. Mais dans l'oreille interne des différentes structures défectueuses rendent sourd. La protéine est une connexine qui relie les cellules par les gap junction.
Helping hand: the deafness gene may encourage wound healing and fight infection.Fig 3 : Un des gènes de la surdité pourrait favoriser la cicatrisation et combattre les infections. Source Nature [img]© Punchstock
  • La protéine chez Uniprot : Cx26
  • La structure 3-d de la protéine @ pdb : 2ZW3
  • La maladie @OMIM surdité congénitale : 220290
Là aussi parler de "maladie autosomique récessive" induit l'idée que cet allèle est simplement mauvais. Alors que si on envisage un 3ème phénotype "supercicatrisant", l'allèle perd son caractère purement négatif.
Cela peut entraver la compréhension de la sélection naturelle : que l'évolution agit en sélectionnant parmi les variantes existantes celles devenues favorables dans un environnement qui change.

Picture of prion proteinLe prion de la vache folle servirait à affiner l'odorat !

Dans une news de Science Zelkowitz, Rachel. (2008) rapporte que des chercheurs ont trouvé un rôle dans l'olfaction pour la tristement célèbre protéine (PrPc) la forme normale du prion qui donne la maladie de la vache folle lorsqu'elle se déforme et polymérise de manière contagieuse. Ils ont observé qu'elle est exprimée fortement dans le système olfactif des souris. Pour en comprendre le rôle, ils ont produit des souris privées de ce gène-là.
Figure 4 : Le Prion normal PrPc est fortement exprimé dans les tissus olfactifs : Credit: Claire Le Pichon and Matt Valley source.


Elles trouvaient des fragments de biscuits au beurre de cacahouète cachés dans leur litière 3 fois plus lentement que des souris normales. L'odorat semblait perdre de son acuité sans être supprimé. C'est la première piste sur le rôle de cette protéine dont on ne connaissant d'effet que dans la maladie. Utile ou malfaisant ? difficile de trancher

Protected.  People with Down syndrome are less likely to develop cancer.,,Credit: George Doyle/StockbyteLa trisomie 21 protège du cancer ?

Selon une news de ScienceNOW (Miller,Greg. 2009 ici) on savait depuis pas mal de temps que les personnes atteintes du syndrome de Down (=trisomie du 21) ont beaucoup moins de cancer. Evidemment on cherche à trouver si on peut bénéficier de cet effet protection sans les autres effets de la trisomie. Sandra Ryeom et son équipe ont identifié la protéine DSCR1 qui ralentit l'angiogénèse (la croissance des vaisseaux sanguins). Sans vaisseaux sanguins pour se développer la tumeur ne peut guère croître. Les auteurs pensent qu'on pourrait un jour produire à partir de cela un anticancéreux préventif : une peu comme les vitamines contre la grippe.
Figure 5 : Les personnes atteintes du syndrome de Down sont bien moins atteintes par le cancer.
Là encore DSCR ... un gène qui n'a pas que des inconvénients...

mutation hiv et malariaLa mutation africaine qui protège de la malaria rend vulnérable au VIH/ SIDA ?

Encore dans une news de Nature, Ledford,Heidi. (2008). parle d'une mutation fréquente en Afrique qui protège de la malaria mais rend plus vulnérable au VIH. La mutation engendre la perte de la protéine DARC (Duffy antigen/chemokine receptor), un récepteur qu'on trouve a la surface des globules rouges. On sait qu'elle est utilisée par les parasites Plasmodium vivax et Plasmodium knowlesi pour pénétrer dans les globules rouges. la plupart des Africains portent une mutation près du gène pour DARC qui en prévient l'expression. Mais pour les chercheurs He, W. et al. (2008). ceux qui ont cet allèle survivent en moyenne 2 ans de moins au SIDA, ont 40% de chances d'être infectés par le SIDA et cette mutation pourait être la cause de 10% des infections au SIDA en Afrique.
Figure 6 : une mutation qui protège de la malaria rend plus vulnérable au VIH.

Portrait de Charles Darwin par George Richmond à la fin des années 1830.L'intolérance au lactose de Darwin !

Dans la publication Prolune de Swissport / ISB à l'Unige Altairac, Séverine. (2009) montre que probablement Darwin aurait été intolérant au lait !
  • La protéine @ Uniprot : Lactase, Homo sapiens (humain): P09848
A son retour du tour du monde "La consommation à nouveau régulière de produits laitiers expliquerait les troubles qui le dévastaient. Des crises de vomissements, des flatulences, des maux de têtes, des palpitations cardiaques, des douleurs articulaires et des tremblements le faisaient souffrir mais également une fatigue chronique et une dépression."
Fig 7 : Portrait de Charles Darwin par George Richmond à la fin des années 1830. (source ; Prolune)
"Les adultes continuant à produire la lactase – résultat de changements génétiques observés en Europe du Nord – digèrent certes bien le lactose, mais sont aussi plus sensibles à une intolérance passagère en cas de stress ou lors d’une infection intestinale.Etait-ce le cas de Darwin ? Portait-il ces variations génétiques ? Seul un test ADN pourrait nous le révéler, encore faudrait-il parvenir à mettre la main sur un de ses cheveux ou un fragment de sa peau…"

La question de l'évolution de la tolérance au Lactose a été traitées dans une Bio-Tremplins de mai 2008.
Campbell, A., et al (2005) dans Darwin's illness revealed proposent même qu'il a en fait passé a coté d'une belle opportunité d'illustrer l'évolution : Cet allèle semble bien donner un avantage sélectif auprès de peuples d'éleveurs, tout en étant défavorable en cas de stress.

La mucoviscidose est si fréquente qu'elle doit bien avoir un avantage, non ?

Le gène de la mucoviscidose : CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) a été identifié sur le chromosome 7 en 1989 – il y a juste 20 ans – (bilan de ces 20 ans: Couzin-Frankel, J. (2009))on a alors pensé que cela permettrait une meilleure compréhension et que la thérapie génique serait bientôt une solution pour ces gens. Ce n'est toujours pas le cas, mais avec d'autres progrès leur espérance de vie a gagné 10 ans pour atteindre 37 ans.
All grown up. Danny Bessette, a 24-year-old with CF, was 4 years old when he appeared on the cover of Science announcing the discovery of the CF gene.
Fig 8 : Il y a 20 ans cet enfant de 4 ans posait dans le numéro de Science où la séquence du gène CFTR était publiée. [img] CREDIT: STEVE BARRETT
La fréquence élevée de la mucoviscidose dans la population reste un mystère. De nombreuses hypothèses ont été avancées : par exemple un lien avec la persistance de la lactase (Modiano, 2006)Intranet.pdf, ou plus récemment avec les maladies diarhéiques.
Fig 9 : Pour certains la mucovscidose est en quelque sorte l'inverse de la diarrhée.© SPL

Son effet épaississant – qui semble opposé aux diarrhées – a été avancé (news rapportée par Powell, Kendall. 2003) récemment comme un facteur de protection contre le Typhus. En effet la bactérie du Typhus utilise la protéine CFTR pour entrer dans les cellules de souris et celles qui n'ont pas de CFTR n'attrapent pas le choléra. Comme l'équipe de Jorde le suggère, le typhus a causé pas mal de morts et si les hétérozygotes sont protégés cela a du être un avantage sélectif énorme.
Même si l'argument de l'opposition diarrhée- mucoviscidose parait léger, la science regorge de cas où une piste qui paraissait simpliste s'est avérée féconde.... Mais on en trouve encore plus qui se sont révélées effectivement simplistes. Attendons donc pour voir si l'allèle n'est que négatif...

L'hyperactivité : favorable dans l'environnement du paléolithique ?

Plus insolite encore, l'hypothèse de certains (Bereiter, C. 2006), selon laquelle ce qu'on appelle hyperactivité aurait pu être très avantageux dans un groupe de chasseurs-cueilleurs : alors que certains sont très concentrés à la tâche, que d'autres soient perpétuellement en éveil, sensibles a tout stimulus de danger ou d'opportunité imprévue pourrait constituer un réel avantage pour le groupe.
Dans un tout autre contexte l'environnement scolaire, ce sont des caractéristiques peu adaptées...

Un gène une fonction ....une bonne idée qui gêne la compréhension ?

L'idée qu'à un gène corresponde une fonction remonte à Beadle & Tatum et reste un de concepts centraux de la biologie actuelle. Elle est un des piliers de ce qu'on appelle souvent le "dogme fondamental de la biologie"
En 1941 George Beadle et Edward Tatum publient une expérience démontrant le lien fondamental entre un gène et une enzyme. Jusqu'alors le gène était perçu comme une entité abstraite, on ne cherchait pas à en trouver le support matériel. Ignorée par une grande partie de la génétique de l'époque, prestigieuse et formelle, cette expérience stimule la recherche des bases biochimiques de l'hérédité.
Bien que très féconde dans un premier temps pour comprendre la génétique et le fonctionnement cellulaire, elle peut devenir un obstacle pour comprendre l'évolution.

Une idée dépassée depuis 150 ans qui a pourtant la vie dure ...

L'idée qu'un gène fait correctement ou non sa fonction et celle qu'un défaut de cette fonction ne peut être qu'une maladie, mène facilement à l'idée qu'un gène soit intrinsèquement bon ou mauvais... Nous avons vu ici que c'est souvent plus complexe que cela.

Cette vision binaire "bon-mauvais" est d'une certaine manière un retour de 150 ans en arrière, c'est oublier que la valeur d'un phénotype n'a de sens que par rapport à un environnement donné. C'est oublier Darwin et des milliers de recherches qui ont montré que c'est l'environnement qui détermine si une caractéristique génétique est adaptée ou non. Dans le contexte médical, forcément centré sur la maladie on voit évidemment cet allèle comme défavorable, mais bien souvent c'est aussi un avantage adaptatif. Ce qui ne veut pas dire qu'il ne faudrait pas soigner ceux qui sont défavorables dans notre environnement actuel !

Il n'y a probablement pas de bon ou mauvais gène, juste des gènes plus ou moins adaptés à un environnement ou à un autre.C'est selon le milieu.

Peut-être que comme pour les gens, il faut accepter la différence comme une richesse, affronter le fait que rien n'est simplement noir ou blanc ?

Liens et sources :

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