Et si le diabète pouvait être repéré avant que le sucre dans le sang ne donne l’alerte ?

Les étapes d’une recherche fondamentale conduisant à un diagnostic précoce

Prof. Pierre Maechler et son équipe à l'UniGE ont contribué de manière décisive à comprendre comment le diabète de type 1 se développe et comment le diagnostiquer assez tôt. Leur recherche est d'abord fondamentale- elle cherche à comprendre ce qui se passe. En étudiant l'évolution des cellules qui produisent l'insuline, ils ont pu montrer que jusqu'à une perte de 50% de ces cellules, elles travaillent plus fort et il n'y a pas de symptômes, mais lorsque les symptômes apparaissent le diabète est installé ... Ils ont donc recherché des changements qui se produisent avant ce stade. Et ils ont trouvé une molécule dont le taux est un indicateur précoce, quand il est encore temps de changer son mode de vie et d'alimentation.
Les textes en noir sont de Pierre Maechler ; ceux en vert sont une traduction et une synthèse réalisées par JTS avec l’aide de l’IA.

Le diabète et la cellule bêta-pancréatique Voir aussi le Diabetes Atlas ici: Le diabète apparaît souvent comme une maladie du sucre dans le sang. Mais, en amont, il est aussi une maladie des cellules qui produisent l’insuline : les cellules bêta du pancréas. Lorsqu’elles déclinent, l’organisme perd progressivement sa capacité à ramener la glycémie à son niveau normal après les repas. Le problème est que cette perte peut longtemps rester silencieuse, avant que les signes classiques du diabète ne deviennent détectables. Le diabète est une maladie qui se caractérise par un taux anormalement élevé de glucose dans le sang. Elle débute silencieusement par la perte des cellules bêta-pancréatiques spécialisées dans la production d’insuline. Cette perte peut avoir pour origine un processus auto-immun (diabète de type 1) ou résulter d’un ensemble de facteurs parmi lesquels l’obésité joue un rôle prépondérant (diabète de type 2). Dans les deux cas on a un déclin graduel des cellules bêta-pancréatiques à insuline. Cette hormone a plusieurs actions, la plus visible étant la régulation du taux de glucose dans le sang (ou glycémie). Ce taux est normalement maintenu aux alentours de 5,5 mmol/L (soit 1 g/L) et lorsque après un repas ce taux augmente, l’insuline produite permet de ramener ce taux vers son objectif physiologique en favorisant la captation de glucose par les organes cibles, principalement les muscles. L’insuline est le seul signal permettant d’effectuer cette action hypoglycémiante. A l’inverse, un taux de glucose qui s’abaisserait en dessous de 4 mmol/L est immédiatement corrigé par plusieurs mécanismes redondants (glucagon, adrénaline, cortisol, activation du nerf vague). On devine dès lors que dans l’évolution les risques d’hypoglycémie, représentant une menace imminente pour la survie, ont été drastiquement contrecarrés alors que des événements d’hyperglycémie étaient exceptionnels et sans conséquences immédiates. En effet, une baisse marquée du taux de glucose peut conduire en quelques minutes à des troubles centraux, tels que nausées et confusion, voire dans les cas très sévères un coma, ceci par manque d’approvisionnement suffisant de sucre au cerveau. Dans la situation inverse, soit une hyperglycémie, les conséquences immédiates sont pratiquement négligeables, mis à part d’éventuelles céphalées si le taux de glucose monte à des valeurs très élevées. Cependant, en cas de récurrence ou de prolongation de périodes hyperglycémiques, ce sucre excédentaire circulant dans le sang a tendance à se lier de façon non spécifique à des molécules, telles que des protéines dont les fonctions peuvent s’en trouver altérées. On nomme cette réaction chimique une glycation, qui se distingue de la glycosylation qui permet quant à elle d’ajouter spécifiquement, par contrôle enzymatique, des sucres sur certaines protéines. Un exemple des conséquences de la glycation des protéines est la cataracte, par opacification du cristallin. On retrouve ce processus de glycation dans des complications comme des neuropathies et altérations vasculaires qui peuvent accompagner à moyen et long terme un diabète mal contrôlé.

L'essentiel en bref

Le diabète est souvent diagnostiqué lorsque le déséquilibre de la glycémie est déjà bien installé. Ce texte raconte comment Pierre Maechler et son équipe à l’UNIGE ont cherché à déplacer cette question vers l’amont : peut-on repérer plus tôt la perte progressive des cellules bêta-pancréatiques, celles qui produisent l’insuline ? Partie d’une question fondamentale sur les mitochondries de ces cellules, la recherche a conduit à un modèle animal, puis à l’identification d’un marqueur sanguin, le 1,5-anhydroglucitol, ensuite testé dans plusieurs situations cliniques. L’enjeu est important : une perte marquée de cellules bêta peut rester longtemps silencieuse, les cellules restantes compensant encore suffisamment pour que la glycémie paraisse contrôlée. Lorsque les symptômes apparaissent, le processus pathologique est déjà bien engagé. Ce marqueur pourrait donc aider à signaler plus tôt la perte fonctionnelle des cellules bêta, avant que le diabète ne soit pleinement installé.

Prof. Pierre Maechler

Pierre Maechler est biologiste, professeur à la faculté de médecine (UNIGE) où il enseigne la biochimie et le métabolisme et dirige une équipe de recherche. Actuellement, son groupe étudie les conséquences de dysfonctions mitochondriales sur les cellules bêta-pancréatiques et celles du cerveau, ainsi que leurs possibles interactions.

Le diagnostic et le suivi

Les outils diagnostiques actuels renseignent surtout sur un déséquilibre déjà visible. L’enjeu ici est différent : chercher un marqueur qui informe plus directement sur l’état des cellules bêta-pancréatiques, avant que la maladie ne soit pleinement installée.

Chez les personnes diabétiques, à des fins de diagnostic et de suivi de la maladie, on mesure le taux de glycation d’une protéine sanguine sélectionnée pour sa demi-vie relativement stable, soit l’hémoglobine. Un taux anormalement élevé de glycation de l’hémoglobine (ou hémoglobine glyquée) reflète une série d’événements hyperglycémiques au cours des précédentes semaines. Cette analyse, effectuée en laboratoire, s’ajoute à la prise quotidienne de la glycémie par les patients. Ces deux analyses complémentaires restent les principaux outils diagnostics pour détecter un diabète. Cependant, une hyperglycémie se manifeste seulement après qu’une perte importante de cellules bêta-pancréatiques a déjà eu lieu, typiquement de l’ordre de la moitié du stock normal. Ces cellules ont la particularité, à l’instar des cellules du cerveau, de ne pratiquement pas pouvoir être renouvelées au cours de la vie. Une autre problématique est de pouvoir en évaluer la masse, s’agissant de cellules dispersées dans le pancréas mais ne représentant qu’un à deux pourcents de sa masse totale, soit de l’ordre du gramme. On comprend dès lors que, même avec les avancées spectaculaires de l’imagerie, il reste impossible de visualiser ces micro-organes que sont les îlots de Langerhans contenant les cellules bêta-pancréatiques à insuline. Pourtant, il est primordial d’identifier des marqueurs sanguins reflétant la masse fonctionnelle des cellules bêta-pancréatiques chez des personnes à risque de développer un diabète. Ceci permettrait une prise en charge précoce lorsque les événements pathophysiologiques en route mais silencieux sont encore réversibles.

Le contexte de la recherche

L’histoire racontée ici n’est pas celle d’un test conçu d’emblée pour le diagnostic du diabète. Elle commence par une question de biologie fondamentale sur le fonctionnement des mitochondries dans les cellules bêta-pancréatiques. En suivant cette piste dans la durée, Pierre Maechler et son équipe ont progressivement articulé modèles expérimentaux, collaborations spécialisées et validation clinique. Ce détour par les mécanismes cellulaires a finalement ouvert une piste clinique inattendue : repérer dans le sang une molécule associée à la perte progressive de ces cellules.

C’est dans ce contexte qu’une étude scientifique, qui n’avait à l’origine qu’une perspective de biologie fondamentale, a finalement conduit au développement d’un test sanguin qui permet de détecter de façon précoce une perte des cellules responsables de la production d’insuline. L’avantage d’un tel test est de détecter une telle perte avant l’apparition des symptômes, soit le déclenchement de la maladie en elle-même. Plusieurs étapes ont été nécessaires pour en arriver là, illustrant la complémentarité entre recherche fondamentale et translationnelle, avec potentiellement un développement clinique pouvant améliorer la prise en charge des personnes développant un diabète.

La première étape de recherche fondamentale

La première étape consiste à modifier chez la souris un gène impliqué dans le fonctionnement mitochondrial : celui de la prohibitin. Cette intervention, ciblée dans les cellules bêta-pancréatiques, provoque une perte progressive de ces cellules et l’apparition d’un diabète. Le choix de ce modèle témoigne d’un point important : pour chercher un marqueur précoce, il fallait d’abord disposer d’un système où la perte des cellules bêta pouvait être suivie de manière relativement isolée. Le modèle est précieux parce qu’il isole un mécanisme de disparition des cellules bêta, sans les facteurs confondants habituels liés à l’obésité ou à l’auto-immunité.

Tout commence par un séminaire scientifique de biologie fondamentale où il est question du rôle d’une protéine, la prohibitin, dans la fonction des mitochondries de cellules en culture. Ces organelles cellulaires sont chargées du métabolisme énergétique dans la plupart de nos cellules. Dans les cellules bêta-pancréatiques, les mitochondries participent activement au couplage entre détection du taux de glucose sanguin et la production des signaux contrôlant la sécrétion d’insuline. Au sortir du séminaire, une question émerge, soit quelles seraient les conséquences d’une suppression du gène de la prohibitin spécifiquement dans une cellule bêta-pancréatique. La recherche est donc lancée au travers d’une étude pré-clinique, soit dans un modèle de souris chez qui le gène de la prohibitin est invalidé sélectivement dans les cellules bêta-pancréatiques. L’étude montre alors que cette suppression produit certains dysfonctionnements des mitochondries qui, une fois caractérisés, mettent en lumière le rôle de la prohibitin dans les cellules bêta-pancréatiques. Mais ce que cette étude révèle également, c’est que ces souris développent un diabète qui progresse graduellement avec pour seule cause la perte spontanée des cellules bêta-pancréatiques sans autres facteurs extérieurs. On a donc un modèle pour pister de potentiels marqueurs sans paramètres interférents, tels que l’obésité ou une contribution auto-immune qui participent respectivement aux diabètes de type 2 et type 1.    encourage le lecteur à aller vérifier dans l’article d’origine : ici

L’étape de recherche translationnelle

Une fois ce modèle établi, la question devient : peut-on détecter cette perte cellulaire dans le sang ? C’est le pas translationnel : transformer un mécanisme observé au laboratoire en signal mesurable, potentiellement utile pour suivre une maladie. Sous l’impulsion de Pierre Maechler et de son équipe, la recherche s’ouvre alors à des collaborations spécialisées, notamment en métabolomique, pour chercher, sans idée préconçue, des molécules dont la concentration varie avec la masse de cellules bêta. Cette exploration, qui combine modèle biologique, analyses chimiques et interprétation physiologique, conduit progressivement à un candidat : le 1,5-anhydroglucitol, dont le taux sanguin semble refléter l’état fonctionnel de ces cellules.

On a ainsi un nouveau modèle de souris développant un diabète sur seule base de la disparition progressive des cellules bêta-pancréatiques en l’espace de quelques semaines. Ceci incite l’équipe de recherche à étendre ses travaux en direction d’une identification de possibles métabolites circulant dans le sang et reflétant de façon proportionnelle la perte des cellules bêta-pancréatiques, y compris à des stades précoces sans symptômes. Une analyse de métabolomique par spectrométrie de masse non ciblée est conduite en collaboration avec des chimistes de l’ETHZ. Elle révèle une classe de polysaccharides comme potentiels biomarqueurs, sans pouvoir identifier dans ce groupe lequel est pertinent. Mais c’est déjà une étape encourageante. Une nouvelle collaboration avec des physiologistes moléculaires des plantes de l’institut Max Planck permet d’affiner l’analyse grâce à une spectrométrie de masse par phase gazeuse dédiée aux polysaccharides. Cela mène finalement à l’identification du polysaccharide dont le taux dans le sang varie chez les souris en fonction de leur masse de cellules bêta-pancréatiques, il s’agit du 1,5-anhydroglucitol. Dans cette même étude, l’équipe a validé ce marqueur dans d’autres modèles murins de diabète, qu’il soit secondaire à une obésité, un processus auto-immun, ou même une délétion par toxine des cellules bêta-pancréatiques.   encourage le lecteur à aller vérifier dans l’article d’origine :  ici

Fig 1: Comparaison, semaine après semaine, des métabolites du foie et du plasma chez des souris β-Phb2^−/−, qui perdent progressivement leurs cellules bêta, par rapport à des souris témoins β-Phb2^fl/fl. Le signal m/z 163,061, ensuite identifié comme le 1,5-anhydroglucitol, ressort parmi les métabolites dont le taux varie avec le développement du diabète. Les bulles vertes ou rouges indiquent une diminution ou une augmentation par rapport aux témoins ; plus la bulle est grande, plus le signal statistique est fort. [img]. Source image :Li et al. (2019) (ici)

Le passage à l’étude clinique

La molécule identifiée chez la souris n’était pas totalement inconnue : le 1,5-anhydroglucitol avait déjà été repéré chez des personnes diabétiques. La nouveauté est de l’interpréter non plus seulement comme un reflet des troubles de la glycémie, mais comme un possible indicateur de la masse fonctionnelle des cellules bêta. L’étape suivante consiste alors à mettre cette hypothèse à l’épreuve chez l’humain, dans plusieurs cohortes cliniques aux profils contrastés.
La figure 2 Illustre un point central de cet article : on supprime une partie du pancréas → on perd de la masse bêta → le marqueur sanguin chute.

La surprise des analyses de métabolomique était que cet 1,5-anhydroglucitol avait déjà été mis en évidence chez des patients diabétiques à la fin des années 1980, sans pour autant qu’on fasse à l’époque le rapprochement avec la masse des cellules bêta-pancréatiques mais uniquement des troubles de la glycémie, soit chez des personnes chez qui le diabète est déjà bien établi. Les scientifiques qui étaient passés du fondamental des mitochondries au translationnel de l’identification du 1,5-anhydroglucitol ont donc logiquement étendu leurs collaborations avec des équipes cliniques de plusieurs centres hospitaliers. Le but étant d’analyser les taux de 1,5-anhydroglucitol dans le sang de différentes cohortes de patients présentant un spectre aussi large que possible d’une altération de la masse fonctionnelle des cellules bêta-pancréatiques. Cet éventail allait de personnes obèses sans diabète, de sujets prédiabétiques, de diabétiques de type 2 avancés, à des personnes ayant subi une ablation chirurgicale d’une partie de leur pancréas mais sans diabète. A ce moment, il existait déjà un essai enzymatique permettant de mesurer assez simplement en laboratoire les concentrations de 1,5-anhydroglucitol, donc sans devoir recourir à nouveau à l’analyse par spectrométrie de masse, maintenant le marqueur identifié et l’analyse restreinte à cette seule molécule. L’étude clinique démontre alors le lien direct qui existe dans ces différentes cohortes de patients entre le taux sanguin du 1,5-anhydroglucitol et ce qu’on anticipe être la masse fonctionnelle de cellules bêta-pancréatiques, ceci sur la base d’études antérieures d’analyses histologiques du pancréas conduites sur les mêmes profils de patients mais en post mortem.  

encourage le lecteur à aller vérifier dans l’article d’origine :ici

Fig 2: Les changements de 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) sans ou après une perte partielle des cellules bêta (ß-Phb2-/-).   On observe une baisse de 50 % des niveaux circulants après une perte de la moitié des cellules bêta du pancréas ; cette baisse est observée quel que soit le statut de tolérance au glucose, de façon similaire chez la souris ou chez des sujets humains. [img]. Source image :Jiménez-Sánchez, & al. (2022). ici 

Le développement clinique

Les travaux se poursuivent maintenant vers des situations où l’anticipation est particulièrement importante, comme le diabète gestationnel ou le diabète de type 1. Dans le cas du diabète après grossesse, la combinaison du 1,5-anhydroglucitol avec l’indice de masse corporelle pourrait aider à identifier plus tôt les femmes à risque. Cette nouvelle étape montre comment une ligne de recherche pilotée sur le long terme peut se déplacer vers des contextes cliniques plus ciblés. Le marqueur devient ainsi non seulement un objet de recherche, mais un candidat pour une médecine plus préventive.

Plus récemment, l’équipe a mené une étude similaire conduite cette fois chez des femmes pendant et après une grossesse, ceci en lien avec le diabète gestationnel. Les conclusions de cette nouvelle étude montrent l’intérêt de la mesure du 1,5-anhydroglucitol, combinée à l’indice de masse corporelle, pour identifier précocement les femmes susceptibles de développer un diabète à la suite d’une grossesse.   encourage le lecteur à aller vérifier dans l’article d’origine : ici
Actuellement, l’équipe poursuit ses travaux sur ce marqueur sanguin chez des jeunes patients qui développent un diabète de type 1, soit par perte auto-immune des cellules bêta-pancréatiques. Cependant les travaux en cours ne sont pas encore publiés, s’agissant d’une étude longitudinale avec un suivi sur plusieurs années.

Retour au fondamental

L’histoire ne s’arrête pas au test sanguin. Une fois le marqueur identifié et validé dans plusieurs contextes, une nouvelle question fondamentale apparaît : pourquoi son taux sanguin est-il lié à la masse des cellules bêta-pancréatiques ? Le parcours se referme ainsi sur la biologie des mécanismes, montrant que la recherche clinique peut à son tour relancer les questions fondamentales.
La suite de l’ensemble de ces investigations est de revenir au fondamental et de comprendre ce qui lie d’un point de vue purement mécanistique la masse des cellules bêta-pancréatiques au taux sanguin du 1,5-anhydroglucitol. Cela illustre la complémentarité entre recherche fondamentale et clinique, en passant par le translationnel, et vice-versa.

Quelques applications dans l’enseignement

Ce parcours est intéressant en classe parce qu’il montre que la recherche scientifique se construit dans la durée, souvent par étapes successives : une question de biologie fondamentale, un modèle animal, une analyse métabolomique, puis des validations cliniques. Il rend aussi visible le caractère collectif de la science : les résultats ne viennent pas d’une découverte isolée, mais d’un ensemble de collaborations, de méthodes et de compétences complémentaires.

Il permet également de discuter une idée importante avec les élèves : chaque réponse scientifique ouvre de nouvelles questions. Ici, les résultats obtenus chez la souris, puis chez l’humain, convergent vers l’intérêt du 1,5-anhydroglucitol comme marqueur précoce. Mais cette convergence n’est jamais garantie : dans d’autres recherches, le passage d’un modèle animal à l’humain peut échouer, résister, ou obliger à reformuler l’hypothèse initiale.

Enfin, cette recherche aide à distinguer symptôme, diagnostic et marqueur précoce. Une glycémie élevée révèle un déséquilibre déjà installé ; un marqueur sanguin peut, lui, signaler un processus encore silencieux. C’est une bonne occasion de montrer que diagnostiquer ne consiste pas seulement à mesurer ce qui est déjà visible, mais parfois à détecter indirectement ce qui est en train de se produire.

Références :

• Jiménez-Sánchez, C., Mezza, T., Sinturel, F., Li, L., Di Giuseppe, G., Quero, G., Jornayvaz, F. R., Guessous, I., Dibner, C., Schrauwen, P., Alfieri, S., Giaccari, A., & Maechler, P. (2022). Circulating 1,5-Anhydroglucitol as a Biomarker of ß-cell Mass Independent of a Diabetes Phenotype in Human Subjects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 107(10), 2833‑2843. https:// doi.org/10.1210/clinem/dgac444
• Li, L., Krznar, P., Erban, A., Agazzi, A., Martin-Levilain, J., Supale, S., Kopka, J., Zamboni, N., & Maechler, P. (2019). Metabolomics Identifies a Biomarker Revealing In Vivo Loss of Functional β-Cell Mass Before Diabetes Onset. Diabetes, 68(12), 2272‑2286. https:// doi.org/10.2337/db19-0131
• Magliano, D. J., Boyko, E. J., & committee, D. A. 11th edition scientific. (2025). Diabetes Atlas (11th éd.). International Diabetes Federation. https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK616525/
• Quansah, D. Y., Jiménez-Sánchez, C., Maechler, P., & Puder, J. J. (2026). Circulating 1,5-anhydroglucitol levels combined with pre-pregnancy BMI is a simple predictive marker of future glucose intolerance in women with gestational diabetes. Journal of Endocrinological Investigation, 49(4), 969‑978. https:// doi.org/10.1007/ s40618-025-02768-1

N.B. Dans les articles scientifiques expérimentaux, l’ordre des auteurs donne souvent une indication sur les rôles joués dans la recherche. Le premier auteur ou la première autrice est généralement la personne qui a réalisé l’essentiel du travail expérimental et de l’analyse. Le dernier auteur ou la dernière autrice est souvent celle ou celui qui dirige le laboratoire, pilote la stratégie scientifique, obtient les financements et supervise le projet. Ce rôle est moins visible dans les résultats eux-mêmes, mais il est déterminant : choisir les bonnes questions, ouvrir les bonnes collaborations, maintenir une ligne de recherche dans la durée et savoir reconnaître, au bon moment, les pistes à poursuivre.

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